常用抗高血压药

常用抗高血压药

各类利尿药单用即有降压作用，并可增强其他降压药的降压作用。噻嗪类利尿药是利尿降压药中常用的一类药物。大规模临床试验证明，噻嗪类利尿药可降低高血压并发症如脑卒中和心力衰竭的发病率和病死率。其中常用氢氯噻嗪。

【作用机制】一般认为噻嗪类利尿药的降压机制是通过排钠利尿、造成体内Na+和水的负平衡，使细胞外液和血容量减少而降压。这可能是噻嗪类用药初期及短期应用高效利尿药的降压机制。长期应用噻嗪类利尿药的降压机制在于排Na+，使细胞内Na+减少：①由于排Na+使血管壁细胞内Na+的含量减少，经Na+-Ca2+交换机制，使细胞内Ca2+减少，因而血管平滑肌舒张；②细胞内Ca2+的减少使血管平滑肌对收缩血管物质如去甲肾上腺素等的反应性降低；③诱导血管壁产生扩血管物质，如缓激肽、前列环素（PGI2）等。

【临床应用】噻嗪类可单独用于轻度、早期高血压或与其他降压药合用于各种类型的高血压。作用温和，不易产生耐受性，易被患者接受。

【不良反应】不良反应较少，长期用药可致低血钾，应适当补钾。利尿药可使肾素活性增高，继而使AngⅡ及醛固酮浓度升高，不利于降压，合用β受体阻断药可对抗。长期用药尚可对脂质代谢、糖代谢及嘌呤代谢产生不良影响。

其他利尿药如呋塞米、螺内酯，氨苯蝶啶等也可用于高血压治疗。呋塞米降压作用强，但作用时间短暂，主要用于急性肺水肿或严重肾功能不良者。

吲达帕胺

吲达帕胺（Indapamide，吲达胺）为非噻嗪类吲哚衍生物，利尿作用弱。降压机制开始与利尿排钠有关外，还可直接舒张小动脉，降低血管壁张力和血管对升压物质的反应性，从而使外周阻力下降。吲达帕胺的扩血管作用与其阻滞钙通道，减少Ca2+内流有关。此外，本品还有促进血管内皮细胞产生内皮细胞衍生的松弛因子（EDRF），抗心肌肥厚等作用。口服易吸收，口服后30min达血药浓度峰值，2～3h起效，血浆蛋白结合率约75％，在体内大部分被代谢，其代谢物及少量的原形药物经肾排出，t1/2为12～20h。吲达帕胺是一强效、长效降压药，适用于轻、中度高血压，伴有浮肿者更适宜。本品不引起血脂改变，适用于高脂血症者。不良反应轻，可有上腹不适、恶心、食欲缺乏、头痛、嗜睡、腹泻及皮疹等，可致血糖及血尿酸轻度升高，长期应用可使血钾降低。

二、影响肾素-血管紧张素系统的降压药

肾素-血管紧张素系统是参与心血管功能调节的重要内分泌系统，循环及局部RAS在高血压的发生发展中均起着十分重要的作用。

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAS中一种主要的生物活性物质，是作用很强的血管收缩剂，它作用于血管平滑肌AT1受体，直接收缩血管，同时激动心肌AT1受体，使心肌收缩增强，因而使血压升高。

AngⅡ作为一种生长因子通过促进原癌基因表达，促使血管增生导致血管重构。此外AngⅡ作用于延髓室旁核AT1受体，产生加压反应；AngⅡ作用于交感神经突触前AT1受体促进NA释放，也促进交感神经节传递。这些作用均引起血压升高。另一方面AngⅡ作用于肾上腺皮质AT1/AT2受体，促进醛固酮分泌，增加水钠潴留。AngⅡ作用于肾皮质肾小球血管AT1受体，使之收缩，减少肾小球血流量与尿量。

现已证明RAS不仅是一个存在于血液循环的激素系统，它还有重要的旁分泌和自分泌作用。而且许多组织如血管、心脏、肾脏、脑等存在有局部RAS，在这些组织的功能调节中发挥重要作用。

通过不同环节干扰RAS均可产生降压作用，如肾素抑制药、血管紧张素转化酶（ACE）抑制药和AT1受体阻断药等，为高血压的治疗开辟了新的途径。

（一）血管紧张素转化酶抑制药

血管紧张素转化酶（ACE）抑制药的应用是抗高血压治疗学上的一大进步。该类药物能抑制ACE活性，使AngⅡ的生成减少以及缓激肽的降解减少，扩张血管，降低血压。该类药物不仅具有良好的降压效果，对高血压患者的并发症及一些伴发疾病亦具良好的影响，是伴有糖尿病、左心室肥厚、左心功能障碍及急性心肌梗死的高血压患者的首选药物。ACE抑制药在高血压治疗中发展最快并在临床应用广泛，其中卡托普利为第一个口服有效的药物，此外有依那普利、赖诺普利、地拉普利和雷米普利等。它们的作用机制相同，仅在降压作用强弱、快慢、不良反应等方面有差异。

卡托普利

【体内过程】卡托普利口服易吸收，生物利用度约为65％。约1h达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率约为30％。主要从尿排出，约40％～50％为原药，其余为代谢物。t1/2约4h。肾功能不良时可延长，但能被透析。能通过胎盘，乳汁中浓度约为母体血浓度的1％。

【药理作用与作用机制】本品具有轻至中等强度的降压作用，口服后1～2h达最大降压作用。维持6～8h。可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。主要通过以下机制降压：①抑制ACE，使AngⅡ生成减少，血管舒张；②减少醛固酮分泌，排钠增加；③肾血管扩张亦加强排钠作用；④ACE也是降解缓激肽的酶，ACE抑制后减少缓激肽水解，使N0、PGI2、EDHF等扩血管物质增加；⑤抑制局部AngⅡ在血管组织及心肌内的形成，抑制血管平滑肌增殖和左心室肥厚，改善心力衰竭患者的心功能。

【临床应用】适用于各型高血压，是治疗轻或中度原发性或肾性高血压的首选药物之一。可与其他抗高血压药如利尿药、β受体阻断药及钙通道阻滞药等联合应用以增强疗效。卡托普利的降压特点是能降低高血压患者的外周血管阻力，预防和逆转血管平滑肌增殖及左心室肥厚，显著改善高血压患者的生活质量，对脂质代谢元明显影响。无中枢副作用，能改善睡眠与情绪。

【不良反应】长期用药的患者约5％～20％出现顽固性干咳，可能由于卡托普利使缓激肽、P物质和（或）前列腺素在肺内聚积所致。皮疹、味觉减退等不良反应可能与药物分子中的巯基有关，应用其他转化酶抑制剂较少发生。少数患者可出现蛋白尿，主要在肾脏病变患者发生。在肾功能不良、补钾或合用保钾利尿药患者易诱发高血钾，应予以注意。重度高血压或心力衰竭患者在应用利尿药基础上；首次用卡托普利可引起低血压，应先采用低剂量。此外可引起血管神经水肿，发生率0.1％～0.2％，应及时抢救。

依那普利

为前药，在体内经肝脏酯酶水解为依那普利拉发挥抑制ACE作用，其作用较卡托普利强10倍。降压作用强而持久。口服后最大降压作用出现在服药后6～8h，维持12～14h。依那普利拉t1/2以为5.9～35h。由于分子中不含巯基，不良反应较卡托普利轻，无青霉胺样反应，但高血钾、低血压不良反应多见。临床用于高血压和充血性心力衰竭的治疗。

赖诺普利

为依那普利拉赖氨酸衍生物。作用与卡托普利类似。口服吸收缓慢而不完全，维持时间较久，降压的同时对心率或心排出量无不良影响。临床用于高血压和充血性心力衰竭的治疗。常见不良反应为头晕、头痛、咳嗽、腹泻、恶心、疲劳和上呼吸道症状等。

苯那普利

为前药，口服后在肝脏转变为有活性的贝那普利拉起作用。类似依那普利，临床用于高血压的治疗。口服一次可维持24h。常见不良反应与赖诺普利相似。

福辛普利

为含磷酸基的前药。口服后在肝和胃肠道水解为福辛普利拉起作用。口服吸收较缓慢，约3h后血药浓度达峰值，分布心、脑较多，肾脏较少，蛋白结合率为95％，t1/2以约11.5h。不良反应类似依那普利，但肝肾双途径排泄，故肝肾功能减退者，较少引起蓄积中毒。

喹那普利

为含羧基的前药。在肠和肝脏中转变为活性的喹那普利拉起作用。口服后2～4h达最大降压作用，维持24h以上。t1/2为3h，但消除t1/2长达26h，可能是由于药物与组织转化酶具有高亲和力。临床应用、不良反应等类似依那普利。

雷米普利

为含羧基的前药。在肝脏转变为雷米普利拉起作用。体外作用强度与贝那普利拉及依那普利大致相同。临床应用及不良反应同依那普利。

螺普利

为含羧基的前药。在体内水解为螺普利拉起作用。体外作用强度与赖诺普利拉类似，临床应用及不良反应同依那普利。

美西普利

为前药。在体内转化为去酯化代谢物美西普利拉起作用。临床应用及不良反应类似依那普利。

培哚普利

为含羧基的前药。在体内转化为活性代谢物培哚普利拉起作用。临床应用及不良反应类似依那普利。

此外，尚有西拉普利、地拉普利、阿拉普利、莫维普利及佐芬普利等在体内均转化为活性代谢物起作用，其临床应用及不良反应类似依那普利。

（二）血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药

初期的AT1受体阻断药为肽类，如肌丙抗压素（Saralasin），由于须静脉注射，半衰期极短，因而临床应用受限。近年已合成了数十种可口服的AT1受体阻断药。

氯沙坦

氯沙坦是第一个临床应用口服有效的非肽类AT1受体阻断药。

【体内过程】口服易从胃肠道吸收。生物利用度为33％，经首过消除形成活性羧酸代谢物EXP-3174，较母体具有更高的药理活性。氯沙坦及EXP-3174韵消除t1/2分别为1.5～2.5h及6～9h。

【作用机制】氯沙坦及活性代谢物EXP-3174都能选择性与AT1受体结合，阻断AngⅡ的作用，产生降压作用。

【药理作用与临床应用】|用于各型高血压的治疗，降压作用较转化酶抑制药稍弱。氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者有保护作用。氯沙坦还有促进尿酸排泄的作用，降低血尿酸水平，可减轻高血压患者应用利尿药后可能引起的高尿酸血症。氯沙坦长期应用能抑制左心室心肌肥厚和血管壁增厚。

【不良反应】不良反应较少。与转化酶抑制药类似，由于抑制了AngⅡ作用，可引起低血压、肾功能障碍及高血钾等，有低血压及肾功能障碍时尤易发生。使用本品不引起咳嗽、血管神经性水肿等。其他尚可出现胃肠不适、头痛、头昏等。血容量不足、肾功能不全及肝硬化等患者必须减少剂量。肾动脉狭窄、妊娠及哺乳期妇女禁用。应避免与补钾或留钾利尿药合用。

伊贝沙坦

为氯沙坦的同类物，对AT1受体的阻断作用较氯沙坦强。不同于氯沙坦，无促尿酸排泄作用。

缬沙坦

为非杂环AT1受体阻断药，其特点为起效快，作用强，维持时间长，不良反应发生率较低。

（三）肾素抑制药

此类药可抑制肾素活性，从而降低AngⅠ、AngⅡ及醛固酮水平产生降压作用。

三、β受体阻断药

β受体阻断药的降压作用机制与以下因素有关：①阻断心脏β1受体，使心收缩力减弱，心率减慢，心排出量降低。开始由于总外周阻力的升高，血压没有明显改变，长时间给药后，总外周阻力适应心排出量的降低，重新调整逐渐降到开始水平或较低，因而血压下降；②阻断肾小球旁器细胞的β1受体，减少肾素分泌，从而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统而发挥降压作用；③可透过血脑屏障，阻断中枢β受体，使兴奋性神经元活动减弱，外周交感神经张力降低，血管阻力降低；④阻断突触前膜β受体，减少去甲肾上腺素的释放；⑤增加前列环素（PGI2）的合成。

一、普萘洛尔

普萘洛尔为β受体阻断药中第一个用于临床且至今仍常用的药物。在心血管疾病中应用广泛，治疗高血压、心绞痛及心律失常均有效。

【药理作用与临床应用】普萘洛尔降压作用出现缓慢，口服后2～3周才开始降压，立位和卧位的收缩压和舒张压都能明显降低。适用于轻度及中度高血压。对伴有心排出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压患者效果较好，伴有冠心病、脑血管病变及夹层动脉瘤的高血压患者普萘洛尔尤为适用。应用普萘洛尔很少发生直立性低血压。与利尿药或血管扩张药合用可增强疗效。支气管哮喘患者禁用。

临**应用治疗高血压的其他β受体阻断药尚有多种，.它们的作用与药动学方面各有特点。

美托洛尔和阿替洛尔

为选择性β1受体阻断药，其降压作用优于普萘洛尔。低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病患者相对安全。

卡维地洛

为α、β受体阻断药，降压作用较普萘洛尔强2～4倍，可用于治疗轻、中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。

纳多洛尔

作用与用途类似普萘洛尔，其优点是可增加肾血流量，对肾功能不全患者更有益。

吲哚洛尔

口服几乎完全吸收，个体差异小为其优点，其他作用及用途类似普萘洛尔。

醋丁洛尔

为选择性β1受体阻断药，对血管及支气管β2受体作用很弱，不良反应少。

四、钙通道阻滞药

钙通道阻滞药是一类治疗高血压的重要药物。由于高血压主要是外周血管阻力增加，而血管平滑肌的收缩取决于细胞内流的Ca2+浓度，因此抑制跨膜Ca2+移动，可降低细胞内Ca2+量。因而钙通道阻滞药通过阻滞钙内流，使进入细胞内的钙总量减少，导致小动脉平滑肌舒张，降低外周阻力而发挥降压作用，但对静脉血管的影响较小。

钙通道阻滞药不引起水钠潴留，而且仅硝苯地平等二氢吡啶类药使外周阻力下降的同时激活压力感受器介导的交感神经兴奋，引起轻或中度的反射性心率加快，而维拉帕米则不产生。所有钙通道阻滞药单用对轻、中度高血压均同样有效，其作用与β受体阻断药及噻嗪类利尿药相当，是安全有效的抗高血压药。并且，钙通道阻滞药还能逆转高血压所致的左心室肥厚，但其效果不如ACE抑制药。钙通道阻滞药不良反应轻，患者耐受良好，硝苯地平等可出现头痛、潮红、眩晕及外周性水肿，此种水肿并非由于水钠滞留产生，很可能是由于前毛细血管扩张的结果。不宜用于窦房结或房室结异常患者。

用于抗高血压的钙通道阻滞药主要有硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平及尼索地平等。

硝苯地平

【体内过程】硝苯地平由于其亲脂性强，口服后可迅速、完全地从胃肠道吸收，但受肝脏首过消除的影响，口服生物利用度仅为45％～75％。约30～120min血药浓度达峰值。口服后30～60min起效，作用维持3h；舌下含服1～5mim生效，静注1min内即可出现作用。t1/2为3～4h。血浆蛋白结合率约为92％～98％。部分经肝被代谢，给药剂量的70％～80％以无活性代谢物从尿排泄。

【药理作用】对高血压患者降压显著，对血压正常者则不明显。降压时伴有反射性心率加快，心搏出量增加，血浆肾素活性增高。硝苯地平抑制血管平滑肌和心肌细胞的Ca2+内流。对小动脉平滑肌较静脉更敏感。使外周血管阻力降低，血压下降。

【临床应用】可单独或与其他药合用治疗轻、中和重度高血压。亦适用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。目前多推荐使用缓释片剂，以减轻迅速降压引起的反射性交感张力增加，心率加快。

【不良反应】由于过度血管扩张引起的，表现为心动过速、头痛、低血压、潮红、眩晕、恶心等。也可能出现胃肠功能紊乱、外周组织水肿、咳嗽、气喘及肺水肿。血压过度降低可导致脑或心肌缺血。仍可发生**反应，如皮疹、药物热及肝功能异常等。低血压及心功能不良者慎用。禁用于心源性休克。严重主动脉狭窄患者可能增加心力衰竭危险。肝功能不良者应减量。

氨氯地平

是很强的外周和冠状血管扩张剂，对血管平滑肌具有高度选择性而对心肌收缩力或传导的影响很小。

口服吸收慢，6～12h达血药浓度峰值，t1/2为35～50h。给药后7～8日达稳态血药浓度，生物利用度为64％。主要在肝脏代谢，大部分代谢物从尿排出，约10％以原形从尿排出。血浆蛋白结合率为97.5％，主要不良反应为外周水肿，其他不良反应较少。

适用于高血压及心绞痛治疗。可单用或与其他药合用。对治疗心收缩功能紊乱引起的心力衰竭、心绞痛，其疗效超过硝苯地平等其他钙通道阻滞药。

尼卡地平

作用及应用类似硝苯地平，选择性抑制血管平滑肌收缩。用于治疗轻、中度高血压及慢性稳定型心绞痛。

口服可迅速从胃肠道吸收，但受肝脏首过消除影响，生物利用度约为35％。血药浓度个体差异大，而且药动学是非线性的，剂量增加而血药浓度不成比例地增加。给药后3日达血浆稳态浓度。血浆蛋白结合率约为97％，t1/2约8.6h。主要在肝脏代谢，并以无活性代谢物从尿及粪便排出。不良反应及注意事项类似硝苯地平。若给药后出现缺血性胸痛应停药。

尼群地平

作用类似硝苯地平，但对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间较久。口服吸收良好，但肝脏首过消除明显，生物利用度约为10％～20％。由肝脏代谢为无活性代谢物主要从尿排出。t1/2为10～22h。血浆蛋白结合率约为98％。肝功能不良患者消除t1/2延长。适用于各型高血压及心绞痛的治疗。

尼索地平

化学结构、作用及临床应用类似硝苯地平。为强效外周血管和冠状血管扩张药。口服易吸收，1h血药浓度达峰值。由于肝脏首过消除明显，生物利用度很低（4％～8％），平均t1/2为11.4h（单次剂量），反复给药为14h。主要在肝脏代谢，口服剂量的70％以原形及代谢物从肾排出，10％～l5％从粪排出。用于高血压和稳定型心绞痛的治疗。不良反应类似硝苯地平。长时间用于稳定型心绞痛患者，突然停药可能导致严重的不稳定型心绞痛或急性心肌梗死，可能由于血管α2受体对循环的肾上腺素敏感性增加造成，应注意。

尼鲁地平

作用及应用类似硝苯地平，其特点为扩张冠状动脉作用较硝苯地平强，且维持时间久，不良反应较少。口服15min生效，维持4k用于高血压及心绞痛的治疗。

非洛地平

口服吸收良好，有明显的肝脏首过消除，生物利用度约为15％，口服45～120min血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率为99％。主要在肝代谢，约70％以代谢物形式从尿排出，其余从粪排出。t1/2为25h。

作用较硝苯地平强而持久，对各型高血压和心绞痛均有效。适用于伴有呼吸疾病、肾或肝功能不良、脑血管或外周缺血性疾病或痛风的高血压患者，对老年人更有效。不良反应有潮红、关节水肿及可能有致畸作用，孕妇禁用。与地高辛合用可增加后者的血药浓度，应注意减量。

伊拉地平

口服由于肝脏首关消除，生物利用度约为15％～24％，口服后2h血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率约95％。主要在肝代谢，70％代谢产物及原形从尿排出，其余从粪排出。t1/2约为8h。本品作用类似硝苯地平，但对心脏抑制作用较小，反射性心动过速作用也较轻。对窦房结传导具有抑制作用。用于高血压和心绞痛的治疗。

尼伐地平

对血管L型钙通道具有高亲和力，能产生较长时间的血管扩张作用，较硝苯地平作用持久，血管扩张作用强5～16倍。其抗高血压作用与尼卡地平、尼群地平、依那普利、氢氯噻嗪等相当。对稳定型或变异型心绞痛也有效，能改善一些脑栓塞患者的症状。体外及动物试验表明具有较强的抗动脉粥样硬化作用。

口服可迅速完全吸收，由于有明显的首过消除，绝对生物利用度仅为14％～19％，t1/2为15～20h。主要经肾以代谢物形式排泄，肾功能降低不影响其药动学。

对心脏抑制作用较硝苯地平弱，而对血管的选择性高（血影心脏效价比为251）约9～10倍。治疗剂量没有负性肌力及频率作用。出现潮红、水肿及肝功能异常的不良反应较硝苯地平低。