☆ 考点1：利尿药作用的生理学基础

　　尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管和集合管的再吸收和分泌。利尿药通过对肾小管的不同部位、不同环节的作用而发挥利尿作用。

　　1.肾小球的滤过

　　血液流经肾小球时，低分子物质和水经肾小球滤过而形成原尿，原尿中99%的水、钠被重吸收，仅1%左右成为终尿排出体外，因此增加肾小球滤过率的药物对终尿的形成影响小，基本无利尿作用。但在肾滤过严重降低的病人，增加滤过率也能利尿。

　　2.肾小管和集合管的重吸收和分泌

　　（1）近曲小管。通过Na+，K+-ATP酶（Na+泵）转运和H+-Na+交换，原尿中65%～70%的Na+在近曲小管重吸收。其中H+来自碳酸水解，而碳酸由碳酸酐酶催化二氧化碳和水生成。碳酸酐酶抑制药可通过减少H+生成而利尿，但较弱。

　　（2）髓襻升支粗段。原尿中约1/3的Na+在髓襻升支粗段重吸收。该段膜腔侧存在着Na+-K+-2Cl-同向转运机制，可将管腔内的Na+、 K+和Cl-同时转运至细胞内。Na+再吸收入血，K+则返回管腔内。此过程无水的重吸收，造成尿液稀释，同时形成肾髓质高渗、皮质低渗的现象。当低渗尿 流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。

　　（3）远曲小管和集合管。此段有5%～10%的Na+被重吸收。通过Na+-Cl-同向转运机制，将Na+、Cl-同向转运至细胞内，其转运速率 较粗段为慢。此外，还存在H+-Na+交换和K+-Na+交换。远曲小管远端和集合管在抗利尿激素的作用下，对水的通透性增加，促进水的重吸收，排出浓缩 的终尿。

　　☆ ☆考点2：常用利尿药

　　不同作用部位的利尿药，其作用强度有很大区别，按其作用强弱分为3类：

　　1.强效利尿药

　　主要作用于髓襻升支粗段，干扰K+-Na+-2Cl-转运，产生强大利尿作用，也称髓襻利尿药。在尿量少且其他药物无效的情况下，本类药物也可能有效。常用药物有呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。

　　2.中效利尿药

　　影响远曲小管近端的Na+-Cl-同向转运系统，药效强度中等。主要的药物为噻嗪类，有相似的化学结构。

　　3.低效利尿药

　　抑制远曲小管远端K+-Na+交换，如螺内酯、氨苯蝶啶；或抑制碳酸酐酶，如乙酰唑胺和氯非那胺。

　　☆ ☆☆☆☆考点3：呋塞米（furosemide，呋喃苯胺酸，速尿）

　　【药动学】  本品口服吸收快，约0.5h生效；静注后5～10min起效。约98%的药物与血浆蛋白结合，大部分以原形从尿中排出。

　　【药理作用】

　　1.利尿作用。抑制髓襻升支粗段的Na+-K+-2Cl-同向转运系统，减少氯化钠和水的重吸收；使肾髓质间液渗透压降低，浓缩能力下降。当尿液 流经集合管时，水的重吸收减少。其作用迅速、强大而短暂，并有明显的个体差异，用药应做到剂量个体化。本品利尿作用不受酸碱平衡失调、电解质紊乱的影响。 利尿时Na+、K+、Cl-排出显著增加，此外还抑制Ca2+、Mg2+的重吸收，促进Ca2+、Mg2+排出，而尿酸排出减少。利尿时易引起低血钾、低 盐综合征及低氯性碱中毒。

　　2.扩血管作用。扩张小血管，减轻心脏负荷，降低肾血管阻力，增加肾血流量。作用机制可能与前列腺素有关而与利尿作用无关。

　　【临床应用】

　　1.严重水肿。对心、肝、肾性各类严重水肿均有效。因利尿作用强大，易引起电解质紊乱，一般不作常规使用。主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。

　　2.急性肺水肿和脑水肿。呋塞米使用后，通过扩血管和利尿降低血容量作用，使心脏负荷减轻，消除因左心衰竭引起的急性肺水肿。对脑水肿也有一定的降低颅内压作用。

　　3.预防急性肾功能衰竭。本药能增加肾血流量，缺血区肾血流增加更明显，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用；其利尿作用可冲洗肾小管，可防止肾小管的萎缩和坏死。用于急性肾衰早期的防治，也用于甘露醇无效的少尿患者，但禁用于无尿的肾衰病人。

　　4.加速毒物排出。对经肾排泄的化合物有效，配合输液加速毒物排出。主要用于苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒的解毒。

　　【不良反应】

　　1.水与电解质紊乱。由于电解质和水的排出增加，可引起低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等，其中以低血钾最为常见。应及时补充钾盐或加服留钾性利尿药。长期用药还可引起高尿酸血症而诱发或加重痛风，也可引起高氮质血症。

　　2.耳毒性。表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾功能减退或快速注射时尤易发生。应避免与氨基糖苷类抗生素合用。

　　3.其他。常见恶心、呕吐，停药后消失。重者可引起胃肠出血。偶致皮疹、骨髓抑制。由于血浆蛋白结合率极高，与其他高蛋白结合率的药物如华法林等 合用，可使血浆游离药物浓度升高而引起不良反应或中毒。严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风及小儿慎用。高氮质血症及孕妇忌用。

　　☆ ☆☆☆☆考点4：噻嗪类

　　噻嗪类利尿药有相似的基本结构，差别在部分取代基上，因此其利尿作用也相似，仅作用强度、起效速度和维持时间不同。典型药物为氢氯噻嗪。

　　【药动学】  除氯噻嗪外，本类药物脂溶性较高，口服吸收良好。吸收后部分与血浆蛋白结合，大部分以原形从肾排出。在肾脏有重吸收者，作用时间较长。

　　【药理作用】

　　1.利尿作用。利尿强度中等，同时伴有氯化钠和K+的丢失。一般认为噻嗪类主要作用于远曲小管近端，干扰Na+-Cl-转运系统，减少氯化钠和水 的重吸收，使肾小管管腔渗透压增高，水重吸收减少而利尿。此外，还有轻度碳酸酐酶抑制作用，通过抑制H+-Na+交换而利尿。当H+-Na+交换受抑制 时，K+-Na+交换增加，可导致低血钾。噻嗪类还可减少尿酸排泄，促进Ca2+重吸收及促进Mg2+排出。

　　2.降压作用。较弱。因利尿引起血容量下降，同时又因排钠较多，血管对儿茶酚胺的敏感性也降低而发挥降压作用。

　　3.抗利尿作用。尿崩症患者主要表现为烦渴、多饮、多尿，噻嗪类能明显减轻病人的临床症状，其确切机制尚不清楚。

　　【临床应用】

　　1.水肿。用于各类水肿，是轻、中度心性水肿的首选利尿药。对肾性水肿的效果与肾功能损伤程度有关，损害轻则效果较好，对严重肾功能不全者疗效较 差。本药优点为Na+、Cl-平衡排出，酸碱平衡紊乱发生率低。因可能引起肾小球滤过率下降，故肾功能不全者慎用。对肝性水肿与螺内酯合用效果虽较好，但 易致血氨升高，有加重肝昏迷的危险，应慎用。

　　2.降血压。治疗轻、中度高血压。

　　3.尿崩症。治疗轻型尿崩症。

　　【不良反应及禁忌证】

　　1.电解质紊乱。毒性较小，长期用药可引起低血钠、低血氯和低血钾，其中低血钾较常见，与丢钾性药物如强心苷、氢化可的松合用尤易发生，应及时补 钾或合用保钾利尿药。由于抑制碳酸酐酶，减少H+分泌，使NH3排出减少，引起血氨升高，故肝功能不全、肝硬化患者慎用，以防引起肝昏迷。

　　2.高尿酸血症。噻嗪类与尿酸竞争同一分泌机制，减少尿酸排出，引起高尿酸血症，痛风患者慎用。又因其降低肾小球滤过率，加重肾功能不全，故禁用于严重肾功能不全者。

　　3.升高血糖。抑制胰岛素释放和组织对葡萄糖的利用而升高血糖，糖尿病患者慎用。

　　4.其他。偶致过敏性皮疹、粒细胞及血小板减少等。

　　☆ ☆☆☆考点5：氨苯蝶啶（三氨蝶呤）和阿米洛利（氨氯吡咪）

　　【药理作用】  氨苯蝶啶和阿米洛利主要作用于远曲小管远端和集合管，直接抑制选择性钠通道，减少Na+的重吸收，抑制K+-Na+交换，使Na+排出增加而利尿，同时伴有血钾升高。单用疗效较差，常与噻嗪类合用。

　　【临床应用】  可用于治疗心力衰竭、肝硬化，和慢性肾炎等引起的顽固性水肿或腹水，亦可用于对氢氯噻嗪或螺内酯无效的病例。

　　【不良反应】  有高血钾和消化道症状。氨苯蝶啶还可抑制二氢叶酸还原酶，引起叶酸缺乏，肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。

　　【禁忌证】  严重肾功能不全者及血钾偏高者禁用。

　　☆ ☆☆☆考点6：螺内酯（安体舒通）

　　【药理作用】  螺内酯与醛固酮受体有很强的亲和力，能与受体结合，但无内在活性，故竞争性拮抗醛固酮的作用，使远曲小管后部和集合管的Na+- K+反向交换减少，尿中Na+、Cl-排出增加，而K+重吸收，故又称保钾利尿药。其利尿作用与体内醛固酮水平有关，作用弱而缓慢，长期使用后效果可能减 弱。

　　【临床应用】  主要用于有醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合征。因作用弱，常与其他利尿药合用。

　　【不良反应】  久用易致高血钾症，肾功能不良时更易发生，出现嗜睡、头痛等，此外还可引起多毛症、男性乳房女性化等，停药后可迅速恢复正常。

　　【禁忌证】  严重肾功能不全者、高血钾者禁用。 服用螺内酯时，应停止口服钾盐。

　　☆ ☆☆☆考点7：乙酰唑胺（醋唑磺胺）和双氯非那胺（双氯磺酰胺）

　　【药理作用】  乙酰唑胺和双氯非那胺两药主要通过抑制近曲小管碳酸酐酶而产生弱的利尿作用。双氯非那胺较乙酰唑胺作用缓慢、持久。

　　【临床应用】  主要用于降低眼内压，治疗青光眼而不作利尿药用。双氯非那胺尤适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。

　　【不良反应】  长期服用，可引起低钾血症。其他不良反应还有眩晕、厌食、恶心、嗜睡、手足麻木感等。

　　【禁忌证】  肝肾功能不全者慎用。

　　☆ ☆☆考点8：脱水药（渗透性利尿药）

　　脱水药特点为体内不被代谢，肾小球可滤过，使血浆和原尿渗透压提高，引起组织脱水及利尿。常用药如甘露醇。

　　甘露醇口服不吸收。静脉注射后血浆渗透压升高，使组织中水分向血浆转移引起组织脱水，对脑、眼作用更明显。

　　由于其渗透性脱水使血容量增加，肾小球滤过率提高，另外甘露醇进入肾小管后不能重吸收，使肾小管管腔渗透压升高，减少Na+和水的重吸收而利尿。Na+重吸收减少使肾髓质渗透压降低也有助于利尿。静注甘露醇后约10min产生利尿作用，2～3小时达高峰。

　　【临床应用】

　　（1）急性肾功能衰竭：急性肾衰早期及时应用甘露醇，可增加肾血流量，提高肾小球滤过率，增加尿量，从而防止肾小管萎缩、坏死，改善肾缺血。

　　（2）脑水肿及青光眼：静注后通过其脱水作用可迅速降低颅内压及眼内压，是治疗脑水肿、降低颅内压的首选药，也用于青光眼急性发作及手术前降眼压。

　　【不良反应】  轻且少见，注射太快可引起一过性头痛、眩晕、视力模糊和心悸等。注射不当进入组织会引起组织水肿。

　　【禁忌证】  心功能不全者、尿闭者禁用。

　　山梨醇和50%葡萄糖也作渗透性利尿药使用，但两者在体内均会被分解利用，效果不如甘露醇。

　　第26章  作用于血液的药物

　　☆ ☆☆☆☆考点1：肝素

　　肝素是机体本身存在的物质，结构为黏多糖硫酸酯，分子量不一。市售产品是通过动物脏器提取所得。

　　【药动学】  口服无效。常用皮下注射或静脉给药。静注后立即生效。t1/2为40～90min.大部分由肝素酶破坏后排出，部分被内皮摄取、贮存。

　　【药理作用】  体内、体外均有抗凝血作用，作用迅速而强大，能延长凝血酶原时间。静注后10min内，血液凝固时间、凝血酶及凝血酶原时间均延长。其机制为加速多个凝血因子的灭活，减少纤维蛋白生成。

　　肝素还有促纤溶、抗血小板聚集、降低血黏度作用，此外还能抗炎、调血脂、保护血管内皮。

　　【临床应用】

　　1.防治血栓栓塞性疾病  用于心肌梗死、肺栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等，利用其快速抗凝作用防止血栓的形成和扩大。

　　2.弥漫性血管内凝血症（DIC）的高凝期  防止凝血发展，也可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血。

　　3.其他  体内外抗凝，如体外循环、心导管检查等的抗凝。

　　【不良反应】

　　毒性较低，过量易致出血，一旦出血立即停药并用硫酸鱼精蛋白对抗。偶见过敏反应。

　　【禁忌证】  禁用于肝肾功能不全、溃疡、严重高血压、脑出血及亚急性心内膜炎的病人，孕妇，先兆流产、外科手术后及血友病患者。

　　☆ ☆☆☆考点2：香豆素类抗凝剂

　　常用药物有双香豆素、醋硝香豆素（新抗凝）、新双香豆素（双香豆素醋酸乙酯）和华法林（苄丙酮香豆素）等，均有4-羟基香豆素的结构，其作用和用途相似，仅使用剂量、起效快慢和维持时间长短不同。

　　口服吸收慢而不规则，在血中几乎全部与血浆蛋白结合。起效慢，作用持久。华法林因其在胃肠道吸收快而完全，故应用最广泛。

　　【药理作用】  肝脏合成凝血因子需要氢醌型维生素K参与，本类药结构与维生素K相似，可竞争性阻止氢醌型维生素K生成，妨碍维生素K的循环再利 用，阻止凝血因子的合成而产生抗凝作用。对存在于血液的凝血因子无影响，给药后，须待机体内凝血因子耗竭后才起作用，故起效慢，停药后也须待新的凝血因子 合成才能恢复凝血能力，因而药效维持时间长。体外使用无效。

　　【临床应用】  主要用于防治血栓性疾病。口服有效。由于起效慢，通常先用肝素再用香豆素类维持的序贯疗法。应用时最好监测凝血功能。

　　【不良反应】  过量易引起出血，对轻度出血者，减量或停药即可缓解；对中重度者，应给予维生素K1及输新鲜血或输血浆。禁忌证同肝素。

　　【药物相互作用】  由于血浆蛋白结合率极高，同时使用其他高血浆蛋白结合的药物，如保泰松、甲磺丁脲等将使其游离药物浓度升高，抗凝作用也加强。而药酶诱导剂如巴比妥类等使药酶活性升高，加速其代谢，故抗凝作用减弱；药酶抑制剂的作用则相反。

　　☆ ☆☆☆考点3：促凝血药

　　1.维生素K

　　有4种，脂溶性的K1、K2和水溶性的维生素K3、K4.维生素K缺乏将阻碍肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，导致凝血酶原时间延长并引起出血。

　　【临床应用】

　　（1）维生素K缺乏症。用于各种原因引起的维生素K缺乏症，如胆汁分泌不足、早产儿及新生儿肝脏合成功能不足、广谱抗生素抑制肠道细菌合成维生素K等原因引起的维生素K缺乏，均可用维生素K补充。

　　（2）抗凝药过量出血。治疗双香豆素类过量引起的出血。毒性低。口服维生素K3或维生素K4常引起恶心、呕吐等。一般多作肌内注射。对新生儿及红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的特异质病人，可诱发溶血性贫血。

　　2.抗纤维蛋白溶解药

　　能竞争性地阻止纤维蛋白溶解酶原吸附于纤维蛋白上，妨碍其激活成纤溶酶，高浓度也直接抑制纤溶酶。常用的药物有氨甲苯酸（PAMBA，对羧基苄胺，抗血纤溶芳酸）和氢甲环酸。

　　【临床应用】  主要用于纤溶亢进所致的出血，如术后的异常出血及鼻、喉、口腔局部止血，也可用于血友病的辅助治疗。用量过大可致血栓形成。

　　☆ ☆考点4：抗血小板药

　　本类药物主要抑制血小板的功能，可预防血栓形成。其作用机制为影响前列腺素系统和增加cAMP两大类。前者为解热镇痛抗炎药，抑制花生四烯酸代谢或拮抗血栓素（A2，TXA2）而发挥作用。

　　1.阿司匹林

　　属解热镇痛药，通过不可逆抑制血小板环加氧酶，使TXA2减少，抑制血小板聚集。临床小剂量用于预防脑血栓，也用于心绞痛和心肌梗死的预防和治疗。

　　2.前列环素（PGI2）

　　能通过激活腺苷酸环化酶，迅速增加血小板内cAMP含量，拮抗TXA2的作用。用于防止血栓形成。

　　3.双嘧达莫（潘生丁）

　　能提高cAMP含量。机制为激活腺苷酸环化酶，促进ATP转化成cAMP；抑制磷酸二酯酶，减少cAMP的分解。也能提高PGI2，降低TXA2浓度。

　　4.噻氯匹啶

　　抗血小板作用较强。本药能抑制纤维蛋白原与血小板膜受体结合，从而抑制血小板的聚集和释放达到抗血栓作用。对肝脏合成纤维蛋白原也有一定抑制作用。临床主要用于脑血管和冠状动脉栓塞性疾病。偶见腹泻、出血等不良反应，也可能引起中性粒细胞减少。医学教育网

　　5.西洛他唑

　　通过抑制血小板磷酸二酯酶活性，抑制TXA2引起的血小板聚集而抗血栓。不良反应：偶见皮疹、荨麻疹。有消化系统不适、出血以及肝功能损害。

　　6.氯吡格雷

　　抑制血小板聚集，不影响磷酸二酯酶活性。用于抗凝。不良反应：胃肠道症状及皮疹等。偶见白细胞减少。

　　7.藻酸双酯钠

　　抑制血小板聚集，使凝血酶失活发挥抗凝血作用。不良反应有头痛、恶心、心悸等。

　　☆ ☆☆☆考点5：纤维蛋白溶解药

　　纤维蛋白溶解药能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形成的血栓有溶解作用。故本类药物也称溶栓药。

　　1.链激酶（溶栓酶）

　　是β溶血性链球菌产生的一种蛋白质，现已有基因重组产品。本药可促使纤溶酶原激活形成纤溶酶，溶解血栓。主要用于各种急性血栓栓塞性疾病。在血栓 栓塞早期应用，可缓解组织缺血坏死，若组织已经坏死，则疗效差。受链球菌感染过的病人，体内有抗链激酶抗体，可拮抗其作用，故首剂加大负荷量。本药选择性 低，主要不良反应为出血和过敏。外科手术患者术前3日内不得使用本品。

　　2.尿激酶

　　是一种由肾制造，从尿中提取的活性蛋白酶。用途和不良反应与链激酶相似。

　　3.组织纤维蛋白溶解酶原激活剂（t-PA）

　　是天然存在于全身各组织的一种酶，现用DNA重组技术制备。其溶血栓作用强，对血栓有选择性，进入体内后灭活也快。作用机制为促进纤溶酶原激活形成纤溶酶。

　　【临床应用】  主要用于心肌梗死、肺栓塞。

　　☆ ☆☆☆☆考点6：抗贫血药

　　贫血指循环血液中的红细胞数或血红蛋白低于正常值的病理现象。常见的贫血有缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血和再生障碍性贫血。抗贫血药主要用于贫血的补充治疗。

　　常用的铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。铁剂在肠道还原成Fe2+后才能以被动转运方式在小肠上段吸收，少部分依主动转运吸收。吸收的 铁一部分贮存，另一部分与转铁蛋白结合后，输送至骨髓与幼红细胞供造血，转铁蛋白被释放并可再次与铁结合。临床用于各种原因引起的缺铁性贫血，如月经过 多、消化道溃疡、痔疮等慢性失血性贫血，营养不良，妊娠，儿童生长期等。重度贫血需较长时间用药。口服首选药物是硫酸亚铁。铁剂中毒应选用去铁胺。

　　1.叶酸

　　叶酸被还原后参与嘌呤和嘧啶的形成，因此叶酸缺乏后核苷酸合成发生障碍，干扰细胞发育，引起巨幼红细胞贫血等。

　　【临床应用】  作为补充疗法用于各种原因所致的巨幼红细胞性贫血，与维生素B12合用效果更好。

　　2.维生素B12

　　参与体内核酸和蛋白质的合成，促进四氢叶酸类辅酶的循环利用，参与三羧酸循环，促进脂肪代谢的中间产物转变，保持有鞘神经纤维功能的完整性。维生素B12缺乏，核酸和蛋白质的合成障碍，红细胞无法发育成熟，还引发其他诸多疾病。

　　【临床应用】  主要用于治疗恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血。也用于神经炎、神经萎缩、神经痛、白细胞减少症、再生障碍性贫血、小儿生长发育不良等的辅助治疗。

　　3.重组人红细胞生成素（EPO）

　　是基因重组产品，与天然内源性红细胞生成素作用相似。与骨髓红系祖细胞表面受体结合，刺激红系祖细胞增殖和分化，使网织红细胞由骨髓释放入血，促进红细胞成熟，提高红细胞压积和血红蛋白含量。

　　【临床应用】  主要用于慢性肾功能衰竭血透患者，亦用于肾性贫血、早产儿贫血及肿瘤放化疗后的贫血。不良反应有血压上升，偶见血钾升高。