概述

　　溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）是指由于红细胞的寿命缩短，破坏加速，而骨髓造血功能不能代偿红细胞的耗损而发生的贫血。溶血发生而骨髓能够代偿时（骨髓有正常造血6-8倍的代偿能力），可以不出现贫血，称为溶血性疾病。

　　病因

       一 、红细胞自身异常性溶血性贫血（一） 红细胞膜异常性溶血性贫血1. 遗传性红细胞膜缺陷如遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多 症、遗传性棘形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症等。此类 HA 根据红细胞膜蛋白电泳结果，可分为膜蛋白带I缺乏、带 Ⅱ 缺乏、带 Ⅲ 缺乏、带 Ⅳ 1/ 带 Ⅳ 2 缺乏或收缩蛋白缺乏、骨架蛋白缺乏、功能蛋白缺乏等。

　　2. 获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂 （GPI） 锚连膜蛋白异常如阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH ）。

　　（ 二 ） 遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血红细胞糖代谢酶系、核苷代谢酶系、氧化还原霉系等发生缺陷均可导致HA.常见的此类 HA 有 ：

　　1. 戊糖磷酸途径酶缺陷   如葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 （G6PD） 缺乏等。

　　2. 无氧糖酵解途径酶缺陷   丙酣酸激酶缺乏等。

　　（ 三 ） 珠蛋白和血红素异常性溶血性贫血1. 遗传性血红蛋白病 （ 珠蛋白生成障碍性贫血 ）

　　（l） 珠蛋白肽链量的异常：如海洋性贫血。

　　（2） 珠蛋白肽链结构的异常：如不稳定血红蛋白病，血红蛋白病、C、D、E 等。

　　2. 血红素异常（l） 先天性红细胞卟啉代谢异常致红细胞生成性血卟啉病。根据异常生成的卟啉种类，又分为原卟啉型、尿卟啉型和粪卟啉型。

　　（2） 钻中毒 影响血红素合成可发生溶血。

　　二、红细胞周围环境异常所致的溶血性贫血（一） 免疫性溶血性贫血1. 自身免疫性溶血性贫血  温抗体型或冷抗体型 （ 冷凝集素型、 D-L 抗体型 ）。原发性或继发性 （如 SLE、 病毒或药物等 ）

　　2. 同种免疫性溶血性贫血  如血型不符的输血反应、新生儿HA等。

　　（二） 血管性溶液贫血1. 血管壁异常  心脏瓣膜病和人工心瓣膜、血管炎病等。

　　2. 微血管病性溶血性贫血  血栓性血小板减少性紫癜 / 溶血尿毒症综合征 （TTP/HUS） .弥散性血管内凝血 （DIC） 、败血症等。

　　3. 血管壁受到反复挤压  行军性血红蛋白尿。

　　（ 三 ） 生物因素  蛇毒、 疟疾、黑热病等。

　　（ 四 ） 理化因素  大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盖类、氯酸盐类等中毒，可引起获得性高铁血红蛋白血症并发溶血。

　　发病机制（一）红细胞破坏的机理 红细胞寿命缩短，易于破坏，主要通过以下三方面的机理。

　　1．红细胞膜的异常（1）红细胞膜支架异常：红细胞膜的正常结构是保持红细胞的可变性、柔韧性和稳定性的重要条件，所以红细胞膜的缺陷是溶血发生的主要机制。红细胞膜支架缺陷时红细胞形态即发生改变，如球形细胞或椭圆形细胞增多症等。这种形态异常的红细胞容易在单核-巨噬细胞系统内阻留而破坏。

　　（2）红细胞膜对阳离子的通透性发生改变：如丙酮酸激酶缺乏症中有K＋漏出和Na＋渗入增加等，从而使红细胞的稳定性发生破坏。

　　（3）红细胞膜吸附有免疫性物质：如凝集抗体、不完全性抗体和补体吸附于红细胞膜，可使红细胞在血管内溶血或主要在单核-巨噬细胞系统内被吞噬而破坏，后者如自身免疫性溶血贫血等。

　　（4）红细胞膜化学成分的改变（如膜脂质成分的变化）：例如无β脂蛋白血症，因红细胞膜胆固醇含量增加而卵磷脂含量降低，使红细胞成棘状。

　　2．血红蛋白的异常由于血红蛋白分子结构的异常（如Hbs、Hbc等），使分子间发生聚集或形成结晶，导致红细胞硬度增加，无法通过直径比它小的微循环而被单核／吞噬细胞系统所吞噬。不稳定血红蛋白病和磷酸戊糖旁路的酶缺陷等；由于氧化作用破坏血红蛋白，导致海因小体的形成。这种含有坚硬珠蛋白变性小体的红细胞，极易在脾索阻滞而被清除。

　　3．机械性因素如病理性瓣膜（钙化性主动脉瓣狭窄等）、人工瓣膜等对红细胞的机械性损伤。弥散性血管内凝血后，纤维蛋白条索在微血管内形成。当循环红细胞被贴附到网状结构的纤维蛋白索条上后，由于血流不断冲击，引起碎裂。如红细胞强行通过纤维蛋白条索间的网孔时，也可受到机械性损伤而溶血，临床称为微血管病性溶血性贫血。

　　二、血红蛋白的不同降解途径（ 一 ） 血管内溶血血型不合输血、输注低渗溶液或阵发性睡眠性血红蛋白尿时，红细胞因结构完整性遭到破坏，可发生血管内溶血，同时形成血红蛋白血症。血液中的结合珠蛋白能与游离血红蛋白相结合。结合珠蛋白是血液中一组α1糖蛋白，作用似血红蛋白的转运蛋白，在肝内产生， 1 分子的结合珠蛋白可结合 1 分子的游离血红蛋白。血红蛋白和结合珠蛋白的结合体分子量大，不能通过肾小球排出。这种结合体由肝实质细胞从血中清除，清除速度每小时大约为 0.13g/L .未被结合的游离血红蛋白能够从肾小球滤出，在近端肾小管中滤出的游离血红蛋白可部分被重吸收，余下的血红蛋白形成临床所见的血红蛋白尿。所以，所谓血红蛋白的“肾阔”，实际上是肾小管对血红蛋白的重吸收能力和结合珠蛋白结合血红蛋白的能力之和。被肾小管重吸收的游离血红蛋白，在近曲小管上皮细胞内被分解为 卟啉 、铁及珠蛋白。反复血管内溶血时，未能输送的铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞内。如近曲小管上皮细胞脱落随尿排出，即成为慢性血管内溶血时可见到的含铁血黄素尿。急性溶血时由于溶血产物引起肾小管阻塞、细胞坏死，不仅会有发热、血红蛋白尿、腰背痛，甚至可引起急性肾衰竭和休克。

　　（ 二 ） 血管外溶血见于遗传性球形细胞增多症和温抗体自身免疫性溶血性贫血等，血管外溶血时由单核 - 巨噬细胞系统主要是脾破坏红细胞。单核 - 巨噬细胞系统吞噬裂解红细胞后，释出的血红蛋白可分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白进一步分解代谢，血红素则分解为铁和卟啉 .铁可再利用， 卟啉则分解为游离胆红素，后者经肝细胞摄取，形成结合胆红素从胆汁中排出。胆汁中结合胆红素经肠道细菌作用，被还原为粪胆原，大部分随粪便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收进人血循环，其中大多通过肝重新随胆汁排泄到肠腔中去，形成所谓“粪胆原的长肝循环”。小部分粪胆原通过肾随尿排出，称之为尿阻原。血管外溶血起病比较缓慢，临床可有贫血、黄疸、脾大、血清游离胆红素增高、大便粪胆原排出增多、尿中尿胆原增多呈强阳性而胆红素阴性。溶血伴有的黄瘟称溶血性黄疸，黄疸的有无除取决于溶血程度外，还与肝处理胆红素的能力有关，因此溶血性贫血不一定都有黄瘟。即使急性大量溶血，由于肝清除胆红素的能力极强，血清总胆红素一般不超过 85.5μmol/L（5mg/dl）。正常人每日粪便内排出粪胆原的量为 40~280mg .高胆红素血症时粪胆原排出增多，但排出量受腹泻、便秘和抗生素等药物的影响。正常人24小时从尿中排出尿胆原的量小于 4mg .急性溶血时尿胆原的排出量可明显增加，但慢性溶血患者尿胆原的量并不增多，仅在肝功能减退不能处理从肠道重吸收的粪胆原时才会增加。

　　无效性红细胞生成 （ineffective erythropoiesis） 或称为原位溶血，指骨髓内的幼红细胞在释入血循环之前已在骨髓内破坏，可伴有黄疸、其本质是一种血管外将血。常见于巨幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征等。

　　三、骨髓中红系造血代偿性增生溶血时循环红细胞减少，可引起骨髓红系造血代偿性增生，甚至粒红比例倒置，红细胞生成可增加 10 倍以上。外周血可以出现大量的网织红细胞和有核红细胞，部分红细胞含有核碎片，如 Howell-Jolly 小体和 Cbaot 环。慢性重度溶血性贫血时，长骨部分得黄髓可以变成红髓、骨髓腔可以扩大，骨皮质变薄，骨髓交形。儿童时期骨髓都是在红髓，严重溶血时造血组织内髓外扩大，可在脾、肝、淋巴结等部位形成髓外造血。故儿童溶血性贫血时多有肝、脾大

　　临床表现

　　溶血性贫血的临床表现与溶血的缓急、程度和场所有关。

　　一、急性溶血：

　　起病急骤、可突发寒战、高热、面色苍白、腰酸背痛、气促、乏力、烦燥、亦可出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状。这是由于红细胞大量破坏，其分解产物对机体的毒性作用所致。游离血红蛋白在血浆内浓度越过130mg%时，即由尿液排出，出现血红蛋白尿，尿色如浓红茶或酱油样，12小时后可出现黄疸，溶血产物损害肾小管细胞，引起坏死和血红蛋白沉积于肾小管，以及周围循环衰弱等因素，可致急性肾功能衰竭。由于贫血，缺氧、严重者可发生神志淡漠或昏迷，休克和心功能不全。

　　二、慢性溶血：

　　起病较缓慢。除乏力、苍白、气促、头晕等一般性贫血常见的症状、体征外，可有不同程度的黄疸，脾、肝肿大多见，胆结石为较多见的并发症，可发生阻塞性黄疸。下肢踝部皮肤产生溃疡，不易愈合，常见于镰形细胞性贫血患者。

　　实验室及其他检查

　　（一）反映红细胞破坏过多、血红蛋白大量分解的实验室检查。

　　1．血红蛋白血症正常血浆只有微量的游离血红蛋白，约10～40mg/L.当大量溶血时，主要是急性血管内溶血时，可高达1000mg/L以上。

　　2．血清结合珠蛋白降低血清结合珠蛋白是血浆中一组α2糖蛋白，作用似血红蛋白的转运蛋白质，在肝脏内产生。正常血清含量为500～1500mg/L.血管内溶血后，1分子的结合珠蛋白可结合1分子的游离血红蛋白。此种结合体很快地从血中被肝实质细胞所清除，其清除速度大约为130mg/L小时。约3～4天后，血浆中结合珠蛋白才复原。血清结合珠蛋白的降低可以提示溶血。结合珠蛋白在肝病时可降低，而在感染及恶性肿瘤中可升高。

　　3．血红蛋白尿游离血红蛋白和结合珠蛋白相结合的产物，由于分子量大，不能通过肾小球排出。但当血浆中游离血红蛋白超过了结合珠蛋白所能结合的量，多余的血红蛋白即可从肾小球滤出。一般血浆游离血红蛋白量大于1300mg/L时，临床出现血红蛋白尿。血红蛋白尿必须与肌红蛋白尿或血尿相鉴别。

　　4．高铁血红素白蛋白血症（methemalbuminemia）

　　血浆中游离血红蛋白很易氧化为高铁血红蛋白，接着分解为高铁血红素。后者与血浆白蛋白结合形成高铁血红素白蛋白，是溶血的一种指标，但不敏感。

　　5．血结素（hemopexin）缺乏血结素系在肝内合成，正常血清中含5g～10g/L，能结合循环中由高铁血红蛋白分解的游离血红素，最后被肝脏清除。在血管内溶血时，血结素被大量结合而耗竭，因此它的缺乏常提示严重的血管内溶血。

　　6．含铁血黄素尿被肾小管重吸收的游离血红蛋白，在肾曲小管上皮细胞内被分解为卟啉、铁及珠蛋白。铁以含铁血黄素形式沉积在上皮细胞内，当细胞脱落随尿排出，即成为含铁血黄素尿。含铁血黄素尿主要见于慢性血管内溶血。急性血管内溶血时，含铁血黄素尿要几天后才阳性，并可持续一段时间。

　　7．高胆红素血症大量溶血时，血清游离胆红素增高，因此结合胆红素常少于总胆红素的15％。由于肝脏清除胆红素的能力很强；所以黄疸常仅是中度或轻度的，即使急性大量溶血时，一般也不超过85．5μmol／L.血清胆红素浓度除取决于血红蛋白分解的程度外，尚与肝脏清除胆红素的能力密切有关。慢性溶血性贫血患者由于长期高胆红素血症，导致肝功能损害，可合并肝细胞性黄疸。

　　8．粪胆原排出增多正常人每日粪便内排出粪胆原量为68～473μmol／L.当血红蛋白大量分解时，每日粪胆原排泄量可增至680～1700μmol/L；甚至可高达2550μmol/L.约10％～20％粪胆原可能来自骨髓中红细胞无效生成和非血红蛋白血红素在肝内转换所致。此外排泄量易受腹泻、便秘及抗生素等药物的影响，每日波动很大，故宜连续测定3～4天，以求其平均数。粪胆原排泄与患者原先的血红蛋白基数及体重有关。应根据下列公式算出其纠正值和溶血指数：纠正的粪胆原排泄量=测得的24小时粪胆原量×15（g／dl） 60（kg）患者血红蛋白 （g /dl） ×患者体重 溶血指数=纠正的粪物循环血红胆原排汇量红蛋白总量×100（正常值11～21）

　　9．尿液中尿胆原排出增多正常人每天从尿中排出的尿胆原为0～5．9μmol.急性大量溶血时，尿胆原排出量可明显增加。慢性溶血患者尿胆原量并不增多，仅在肝功能减退，无法处理从肠道吸收的粪胆原时，尿中尿胆原才会增多。

　　（二）反映红细胞寿命缩短、易于破坏的实验室检查1．红细胞的形态改变球形红细胞的直径较正常红细胞小但厚度增加，体积相似而表面面积减少。涂片染色，球形细胞中间缺少苍白区，染色较深，正常人血片中也可偶见。如球形细胞数量增多，常提示红细胞寿命缩短易于破坏，因为球形红细胞不能变形，当通过脾索时，易被阻滞而破坏。引起球形细胞增多的原因有遗传性红细胞膜的缺陷或后天获得因素，如化学中毒、烧伤、自身免疫等。其它红细胞畸形尚有靶形、镰形、椭圆形、口形、棘形、短锯齿形、碎裂细胞等，其形态及临床意义参阅有关疾病。

　　2．海因小体经体外活体染色（甲基紫或煌焦油蓝）后，在光学显微镜下发现1～2μ大小颗粒状折光小体，大多分布在红细胞膜边缘上。电镜观察，海因小体使红细胞膜变形并有皱纹，原有双层膜消失。海因小体是受损红细胞内的一种包涵体，是红细胞内变性血红蛋白的沉淀物，发生于不稳定血红蛋白病、葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症及芳香族的苯胺或硝基类化合物中毒所致的溶血性贫血。

　　3．红细胞脆性增加常用的红细胞脆性试验有红细胞渗透性脆性试验和自体溶血试验。红细胞的渗透性脆性显示红细胞面积和体积的比例关系，如红细胞面积、体积比例缩小则脆性增加，比例增大则脆性减低。球形细胞渗透性脆性增加，显示对低渗盐水的抵抗力减低。靶形和镰形红细胞则相反，显示对低渗盐水的抵抗力增强。如将去纤维蛋白血在37℃孵育24小时后，可增加脆性试验的敏感性。

　　自体溶血试验与渗透性脆性试验是相一致的，脆性增加时自体溶血也增加，主要用于遗传性球形细胞增多症的诊断。加入葡萄糖能纠正自体溶血试验阳性者提示为葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷。

　　4．红细胞寿命缩短红细胞的寿命测定为诊断溶血的可靠指标，其优点有：①当一般检查不能肯定时，此试验常能显示溶血；②用以估计溶血的严重度；③可鉴别溶血是由于红细胞内缺陷或红细胞外缺陷，或两者均有缺陷。由于测定方法较复杂，不作为一般常规检查。目前常用有51Cr、32P-DFP或3H-DFP（二异丙基氟磷酸）标记红细胞法。51Cr实际上仅代表细胞寿命的指数。32P-DFP或3H-DFP测定比较接近红细胞的寿命，该法较51Cr为敏感，能检出轻微红细胞寿命缩短。

　　（三）反映红细胞代偿性增生的实验室检查1．网织红细胞增多溶血性贫血时，因血红蛋白的分解产物刺激造血系统，导致骨髓幼红细胞代偿性增生。网织红细胞一般可达5％～20％。由于网织红细胞百分数受到血液红细胞数的影响。因此应计算网织红细胞的绝对值（参见“贫血概论”）。

　　2．周围血液中出现幼红细胞一般不多，约1％左右，主要是晚幼红细胞。此外在严重溶血时尚可见豪-胶小体和幼粒细胞。由于网织红细胞及其他较不成熟红细胞自骨髓中大量释至血液，故周围血液中大型红细胞增多。

　　3．骨髓幼红细胞增生溶血性贫血时，粒红比例（正常为3∶1）常倒置，显示幼红细胞显著增生，以中幼和晚幼红细胞最多，形态多正常。骨髓增生情况也可经X线检查显示颅骨和其他扁平骨；严重时甚至长骨有髓腔的扩大和骨皮质变薄。这类变化常见于海洋性贫血、镰形细胞性贫血，有时也见于遗传性球形细胞增多症。骨髓增生程度也可用52Fe等来测定血浆及红细胞铁运转率，常超过正常2～4倍。

　　诊断临床上有急性或慢性溶血性贫血的临床表现，实验室检查有贫血、红细胞破坏增多、骨髓代偿性增生及红细胞有缺陷或寿命缩短的证据，此时可以肯定溶血性贫血的诊断。如能确定血管内或血管外溶血，将有利于进一步的疾病诊断。溶血性贫血疾病诊断的一般步骤如下：

　　（ 一 ） 详细询问病史 如有肯定的物理、机械、化学、感染和输血因素，红细胞外部因素所致的溶血性贫血较易明确。如有家族贫血史，则提示遗传性贫血。

　　（ 二 ） 抗人球蛋白试验 （Coombs 试验 ） 阳性者，考虑温抗体型自身免疫性溶血性贫血，并进一步确定原因。阴性者，要考虑：① Coombs 试验阴性的温抗体型自身免疫性溶血性贫血；②有血管内溶血表现者应考虑阵发性睡眠性血红蛋白尿的可能；③外周血涂片发现大量异形红细胞，则患者很可能为遗传性球形细胞增多症、微血管病性溶血性贫血及海洋性贫血等；如外周血涂片无异形红细胞，则患者可能为异常血红蛋白病、红细胞葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏症等。

　　鉴别诊断下列各情况易与溶血性疾病相混淆：

　　①失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血这些疾病的恢复早期：可有贫血及网织红细胞增多；失血性、缺铁性贫血一般无黄疸。巨幼细胞贫血因无效造血可有黄疸，用叶酸和维生素B12治疗有效。

　　②家族性非溶血性黄疸 （Gilbert 综合征 ） ：

　　患者有非胆红素尿性黄疸，间接胆红素增多，自幼发病，有家族遗传史，而无贫血可帮助鉴别。③骨髓转移瘤：

　　有幼粒 - 幼红细胞性贫血、成熟红细胞畸形、轻度网织红细胞增多。以上情况虽然部分临床表现类似溶血性贫血，但本质不是溶血，故容易鉴别。无效性红细胞生成时兼有贫血及非胆红素尿性黄症，是一种特殊的溶血，应予注意。

　　治疗

　　一、去除病因是最合理的治疗方法。如药物诱发的溶血性贫血 ， 停用药物后溶血很快停血红蛋白也迅速恢复正常。

　　二、如无法去除病因，则针对发病机制对症治疗（ 一 ） 药物治疗糖皮质激素及免疫抑制剂可用于自身免疫性溶血性贫血及阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），常用药物有泼尼松、氢化可的松、甲泼尼龙等……

　　（ 二 ） 输血可改善患者的情况，但可能加重自身免疫性溶血性贫血或诱发阵发性睡眠性红蛋白尿发作。所以输血的指征宜从严掌握。较重的海洋性贫血需要长期依赖输血，应使用去铁胺以减轻身体的铁负荷。

　　（ 三 ） 脾切除术对遗传性球形细胞增多症最有价值，贫血可能永久消失。需较大剂量糖皮质激素维持治疗的自身免疫性溶血性贫血、丙酣酸激酶缺乏所致的贫血及部分海洋性贫血，切除后红细胞寿命延长，贫血将有所减轻。