肿瘤标志物

肿瘤标志物

（一）肿瘤标志物的概述

1.肿瘤标志物的定义肿瘤标志物（TM）是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。

肿瘤抗原可以是肿瘤标志物，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原。肿瘤患者血液或体液中肿瘤标志物的检测，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后评价具有一定的价值。

理想的肿瘤标志物应具有以下特性：①灵敏度高，使肿瘤能早期发现，早期诊断；②特异性好，即肿瘤患者为阳性，而非恶性肿瘤患者为阴性，因此，能对良、恶性肿瘤进行鉴别；③能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性；④与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关，即肿瘤越大或越晚期，肿瘤标志物浓度越高；⑤监测肿瘤治疗效果，即肿瘤标志物浓度增高或降低与治疗效果密切相关；⑥监测肿瘤的复发，即肿瘤治疗后肿瘤标志物浓度降低，肿瘤复发时明显升高；⑦预测肿瘤的预后，即肿瘤标志物浓度越高，预后越差，反之亦然。但至今还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述要求。

2.肿瘤标志物的分类

（1）胚胎抗原类：如AFP、CEA等。

（2）糖链抗原类：如CA125、CA15-3、CA19-9等。

（3）激素类：如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜细胞癌时hCG明显升高。

（4）酶和同工酶类：如患肝癌时GGT升高，患前列腺癌时PAP升高等。

（5）蛋白质类：β2微球蛋白、铁蛋白等在肿瘤发生时会升高；多发性骨髓瘤时本-周蛋白阳性，是临床常用的肿瘤标志物。

（6）癌基因产物类：癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物，如ras基因蛋白、myc基因蛋白、p53抑癌基因蛋白等。

3.影晌血液和其他体液中肿瘤标志物浓度的因素

（1）肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目。

（2）肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度。

（3）肿瘤组织的血液供应好坏。

（4）肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度。

（5）肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期。

（6）肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物。

（7）肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度。

4.肿瘤标志物的临床应用

（1）高危人群的筛查。

（2）肿瘤的辅助诊断：如AFP对肝癌、PSA对前列腺癌、hCG对绒毛膜细胞癌、本-周蛋白对多发性骨髓瘤的诊断有重要参考价值。

（3）肿瘤治疗效果的评价。

（4）肿瘤复发的监测和预后判断。

（二）常见肿瘤标志物

1.胚胎抗原类肿瘤标志物

（1）甲胎蛋白（AFP）：是胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生后不久即逐渐消失，通常成人血清中AFP的含量极低，参考值＜20μg／L。

AFP含量明显升高见于：①原发性肝癌，常＞300μg／L，但也有部分患者AFP始终不升高；②病毒性肝炎与肝硬化，患者血清中AFP可有不同程度的增高，但一般在300μg／L以下，随着受损肝细胞的恢复，患者血清AFP的含量逐渐下降直至恢复正常；③生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸癌、畸胎瘤等；④妊娠：妇女妊娠3个月后，血清AFP含量开始升高，7～8个月达到高峰，一般在400V／L以下，分娩后3周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。

（2）癌胚抗原（CEA）；是一种结构复杂的可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原。正常情况下，血清CEA＜5.0μg／L。

血清CEA升高主要见于：①结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌以及转移性肝癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率；②肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病等也可有不同程度的升高，但阳性的百分率较低；③吸烟者中约有33％的人CEA＞5μg／L。

2.糖链抗原类肿瘤标志物

（1）癌抗原15-3（CA15-3）：是一种乳腺癌相关抗原，参考值＜28kU／L对乳腺癌的诊断和术后随访监察有一定的价值。

血清CA15-3升高主要见于：①乳腺癌：但在乳腺癌的早期阳性率较低，约为30％，转移性乳腺癌阳性率可达80％；②其他恶性肿瘤：如肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等也有不同程度的阳性率；③肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤疾病：阳性率一般低于l0％。

（2）CA125：是很重要的卵巢癌相关抗原。存在于上皮性卵巢癌组织和患者的血清中，参考值＜35kU／L。

血清CA125升高主要见于：①卵巢癌。手术和化疗有效者CA125水平很快下降，若有复发，CA125升高可先于临床症状出现。因此，CA125是观察疗效、判断有无复发的良好指标。②其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、其他妇科肿瘤。③非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高，诊断时应注意鉴别。④妊娠早期，CA125有升高。

（3）CA 19-9：是一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织也存在这种抗原，但正常人体组织中含量很微。参考值＜37kU／L。

血清CA19-9升高主要见于：①胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌、血清CA19-9水平明显升高，尤其是胰腺癌晚期患者，血清CA19-9浓度可达40万kU／L，是重要的辅助诊断指标；②胃癌阳性率约为50％，结肠癌阳性率约为60％；③急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等疾病，CA19-9也有不同程度的升高，注意与恶性肿瘤的鉴别。

3.酶类肿瘤标志物

（1）前列腺特异性抗原（PSA）：是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶。正常人血清内含量极微，在前列腺癌时，正常的腺管组织遭到破坏，可见血清中PSA含量升高。临**测定的总PSA（t-PSA），包括血清中f-PSA和c-PSA。参考值：血清t-PSA＜4.0μg／L，f-PSA＜0.8μg／L，f-PSA／t-PSA＞25％。

血清PSA升高见于：①前列腺癌，但大约25％已明确诊断为前列腺癌的患者，其PSA水平正常；而大约有50％的良性前列腺疾病患者PSA水平增高。②前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系统的疾病，也可见血清PSA水平升高，故当PSA在4.0～10.0μg／L的灰区时，需进行f-PSA和f-PSA／t-PSA比值的测定，若t-PSA、f-PSA同时升高，而且f-PSA／t-PSA比值降低＜10％时，则要考虑前列腺癌可能，须进行前列腺穿刺活检来明确诊断。

在采集患者的血标本前进行直肠指诊、前列腺按摩、导尿等，将会导致血清PSA升高，应注意避免。

（2）神经元特异性烯醇化酶（NSE）：是烯醇化酶的一种同工酶。此酶在正常人脑组织中含量最高，起源于神经内分泌细胞的肿瘤组织也有异常表达。参考值＜15pg／L。

血清NSE升高见于：①小细胞肺癌（SCLC），患者NSE水平明显高于肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等非小细胞肺癌（NSCLC），可用于鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、化疗后的治疗效果；②神经母细胞瘤，患者NSE水平异常增高，而Wilms瘤则升高不明显，因此测定NSE的水平可用于上述疾病的诊断和鉴别诊断；③神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤等血清NSE也可增高。

NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果，因此采血时要特别注意避免溶血。

（3）a-L-岩藻糖苷酶测定（AFU）：是一种溶酶体酸性水解酶，广泛分布于人体各种细胞的溶酶体内以及血液和体液中，参考值＜420μmol／L。

血清AFU升高见于：①原发性肝癌患者血清中AFU活性明显升高，AFP阴性的肝癌患者中AFU也可见升高，因为AFU活性与AFP浓度无相关性，特别是小肝癌患者，AFU阳性率显著高于AFP。因此，两者联合检测有较好的互补作用。②其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫颈癌等也可有部分病例升高。③慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例AFU升高，随病情好转AFU下降，动态监测有助于与肝癌的鉴别。④妊娠期间，AFU升高，分娩后迅速下降。

4.激素类肿瘤标志物

（1）人绒毛膜促性腺激素（hCG）：是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白类激素，正常妇女受孕后9～13天hCG即有明显升高，是监测早孕的重要指标。在异常情况下，恶性肿瘤也可产生hCG。参考值上限为5IU／L。

血清hCG升高见于：①滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤，如葡萄胎、绒毛膜细胞癌、精原细胞睾丸癌等，绒毛膜细胞癌hCG l00％升高，可达l00万IU／L。胚胎性肿瘤除hCG升高外，AFP也呈阳性。②其他恶性肿瘤，如乳腺癌、胃肠道癌、肺癌、胰腺癌等也可见升高，但百分率较低。③良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝硬化等hCG也可见增高。

（2）降钙素（CT）：参考值＜100ng／L。

血清降钙素升高见于：①甲状腺髓样癌，其他肿瘤如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也见增高；②肾功能衰竭患者降钙素常升高。

由于降钙素在血液中的半衰期短，约为10分钟，样本收集后应及时处理，冷冻保存。

5.蛋白质类肿瘤标志物

（1）β2-微球蛋白（β2M）：人体除成熟红细胞和胎盘滋养层细胞以外，所有的有核细胞都有β2M，特别是淋巴细胞表面尤为丰富。在恶性肿瘤、骨髓瘤、淋巴瘤以及肾脏疾病时，血和尿中的β2M常升高，可作为估价肾功能和肿瘤病情变化的监测指标。参考值：血清＜2.4mg／L；尿＜320μg／L。

血清β2-M升高见于：①恶性肿瘤，如肝癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等，血清β2M明显升高，尿中β2M也可增高；②肾脏疾病，如急慢性肾盂肾炎、先天性肾小管酸中毒、肾小管药物性损害（庆大霉素、卡那霉素、多黏菌素）、肾小管重金属中毒性损害等，尿中β2M升高；③肾移植排斥反应时，尿中β2M升高；④免疫性疾病，如系统性红斑性狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、艾滋病等，血清中β2M升高。

（2）铁蛋白（ferritin，Fer）：是体内含铁最丰富的蛋白，主要在肝脏合成，其量的多少是判断体内是否缺铁的敏感指标。血清铁蛋白升高还与肿瘤有关，癌细胞具有较强合成铁蛋白的能力，因此也是一种肿瘤标志物，可协助对肿瘤的诊断和预后估计。血清参考值：男性15～200μg／L；女性l2～150μg／L。

血清铁蛋白升高见于：①各种恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤，胰腺、肺或肝脏的实体肿瘤及乳腺癌复发或转移时；②各种炎症感染、急性心肌梗死、反复输血等情况，血液内铁蛋白增加；肝硬化、肝坏死及其他慢性肝病由于组织内铁蛋白释放增加，血液内铁蛋白也增加；③当铁蛋白＜12μg／L时即可诊断为缺铁，隐性缺铁时，一般生化指标往往正常，而铁蛋白已出现降低，因此铁蛋白也是诊断隐性缺铁性贫血的可靠指标。

6.其他常用肿瘤标志物

近年来，新的肿瘤标志物层出不穷，已达上百种，大部分有成套试剂盒供应，操作可按说明书进行。

（三）肿瘤标志物检测的注意事项

1.标本采集

血液标本的正确采集和保存是肿瘤标志物测定结果准确的重要保证。

2.检测方法和试剂

3.肿瘤标志物检测的干扰因素

（1）携带污染对检测结果的影响。

（2）“钩状效应”对检测结果的影响。

（3）嗜异性抗体对检测结果的影响。

（四）肿瘤标志物的联合应用

一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，而不同的肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物，而且在不同的肿瘤患者体内，肿瘤标志物的质和量变化也较大。因此，单独检测一种肿瘤标志物，可能会因为测定方法的敏感性不够而出现假阴性，联合检测多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性率。