本章重点：细胞间信息传递过程、细胞间信息物质，受体的类型及特点，细胞膜受体介导的信息传递途径；包括 cAMP-蛋白激酶途径、Ca2+-依赖性蛋白激酶途径、cGMP-蛋白激酶途径、酪氨酸蛋白激酶途径、核因子кB途径。细胞内受体介导的信息传递途径。信息传递途径的交互联系。

　　本章难点：G蛋白的结构和功能、受体的结构及功能、Ca2+-依赖性蛋白激酶途径、酪氨酸蛋白激酶途径。

　　一．细胞间信号转导

　　要点：细胞间信号转导包括:细胞释放信号分子→与靶细胞受体特异结合→对信号进行转换→启动各种转导物偶联的信号传递系统→产生生物效应。

　　(一)信息物质

　　1．细胞间信息物质：由特定细胞释放的调节靶细胞活动的化学物质。有蛋白质和肽类氨基酸及其类固醇一氧化氮等信号分子。除经典的激素外，还包括生长因子、细胞因子等。

　　2．细胞内信息物质：很多信号分子作为第一信使不能透过细胞膜，通过受体，激活细胞内传递信息的小分子，引起生物效应称为第二信使。常见的第二信使包括cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等。

　　基本要求：

　　1． 掌握细胞间信号转导过程。

　　2． 熟悉细胞间信息物质、细胞内信息物质。

　　基本概念

　　1． 细胞间信号转导：

　　2． 第二信使：激素与受体结合后,靶细胞内有膜外激素信号转导的 某些小分子化合物,如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等,在激素作用中起信息传递和放大作用。这些靶细胞内的小分子化合物成为第二信使。

　　二、信号转导受体

　　受体分为两类：

　　（一）膜受体

　　1．环状受体 (离子通道型受体)

　　多为神经递质受体,受体分子构成离子通道。受体与信号分子结合后变构，导致通道开放或关闭。引起迅速短暂的效应。

　　2．蛇型受体

　　7个跨膜α-螺旋受体, 有100多种，都是单条多肽链糖蛋白，如G蛋白偶联型受体。

　　3．单跨膜α-螺旋受体

　　包括酪氨酸蛋白激酶型受体和非酪氨酸蛋白激酶型受体。

　　（1） 酪氨酸蛋白激酶型受体 这类受体包括生长因子受体、胰岛素受体等。与相应配体结合后，受体二聚化或多聚化，表现酪氨酸蛋白激酶活性，催化受体自身和底物Tyr磷酸化，有催化型受体之称。

　　（2） 非酪氨酸蛋白激酶型受体，如生长激素受体、干扰素受体等，。当受体与配体结合后，可偶联并激活下游不同的非受体型TPK，传递调节信号。

　　（二）胞内受体

　　位于胞液或胞核，结合信号分子后，受体表现为反式作用因子，可结合DNA顺式作用元件，活化基因转录及表达。包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体等。 胞内受体都是单链蛋白，有4个结构区：①高度可变区 ②DNA结合区 ③激素结合区 ④绞链区

　　(三)受体与配体作用的特点是：①高度亲和力，②高度特异性，③可饱和性

　　基本要求：

　　1．掌握受体的概念。

　　2．熟悉膜受体及胞内受体的结构、类型及特点。

　　3．了解受体与配体结合的特点。

　　基本概念:

　　1． 受体：位于细胞膜上或细胞内，能特异性识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，膜受体多为镶嵌糖蛋白：胞内受体全部为DNA结合蛋白。受体在细胞信息传递过程中起极为重要的作用。

　　2． G蛋白：即鸟苷酸结合蛋白，是一类位于细胞膜胞浆面、能与GDP或GTP结合的外周蛋白，由α、β、γ三个亚基组成。以三聚体存在并与GDP结合者为非活化型。当α亚基与GTP结合并导致βγ二聚体脱落时则变成活化型，可作用于膜受体的不同激素,通过不同的G蛋白介导影响质膜上某些离子通道或酶的活性，继而影响细胞内第二信使浓度和后续的生物学效应。

　　三、信息的传递途径

　　要点：分为膜受体介导和膜内受体介导的两条信息途径。

　　（一） 受体介导的信息途径

　　1．cAMP-蛋白激酶途径

　　是激素代谢调节的主要途径。该途径的特征是靶细胞内浓度改变和激活蛋白激酶A。其信息传递过程可归纳为: 胞外信息物质→受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物学效应。

　　胰高血糖素、肾上腺素、甲状旁腺素等到达靶细胞后，与膜受体结合。活化的激素-受体复合物可结合G蛋白，释出激活的G蛋白。再激活腺苷酸环化酶。

　　2． cAMP的生成及作用

　　腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶

　　ATP————————→cAMP ————————→5’-AMP

　　Mg2+ PPi Mg2+ H2O

　　cAMP可活化cAMP依赖性蛋白激酶（ PKA），PKA为变构酶 。

　　3．PKA的作用：PKA属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可使酶、靶蛋白等磷酸化，产生生物学效应。

　　（1） PKA对代谢的调节： PKA使物质代谢中关键酶磷酸化共价修饰，改变关键酶活性，可调节糖原代谢，脂肪动员等物质代谢过程。

　　（2）PKA对基因表达的调节：cAMP浓度升高可使某些基因的表达增加，这些基因的转录调控区有共同的DNA序列，称为cAMP应答元件（CRE），转录因子称CRE结合蛋白(CREB) 能与CRE结合， C亚基还可催化CRE调节蛋白(CREM)及转录因子磷酸化激活，促进基因转录表达。此外PKA可使组蛋白磷酸化后与DNA结合松弛而分离。

　　（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶途径

　　以细胞内Ca2+浓度变化为共同特征 ,Ca2+为第二信使。通过多种钙结合蛋白直接或间接影响酶活性和离子通道的开关，而产生生理效应。

　　1．Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径

　　该信号通路是以三磷酸肌醇(IP3)及二脂酰甘油(DAG) 为第二信使的双信号途径。

　　（1）IP3和DAG的功能

　　当去甲肾上腺素、抗利尿激素等与受体结合后，通过G蛋白介导磷脂酶C，催化膜磷脂PIP2水解生成IP3和DAG，IP3和DAG分别通过两条途径参与信号转导。IP3主要释放细胞内储存的Ca2+,使胞液中Ca2+增加,然后通过Ca2+-钙调蛋白系统影响细胞功能；DAG可活化PKC,然后催化细胞内各底物磷酸化。

　　（2） PKC的功能 属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

　　① 调节细胞代谢作用 PKC激活可使底物蛋白的丝\苏氨酸磷酸化，还可提高胞浆内 Ca2+浓度, PKC参与调节的过程相当广泛。

　　② 调节基因表达的作用 PKC到胞核磷酸化反式作用因子，加快立早基因的表达，此过程称为初级应答。反式作用因子穿进核膜，再被PKC磷酸化而活化，促进细胞增殖基因的转录和表达，称为次级应答。

　　2．Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 IP3为水溶性小分子，与胞液受体结合，可促进 Ca2+通道开放，胞液Ca2+浓度升高，Ca2+结合钙调蛋白(CAM)使其激活。进而激活Ca2+-CAM蛋白激酶。

　　受CaM激酶磷酸化调节的底物非常广泛，包括代谢关键酶，信号相关酶类，如腺苷酸环化酶等。还通过靶蛋白磷酸化促使平滑肌收缩，加速神经递质合成，促进基因表达和细胞增殖。

　　基本要求:

　　1．熟悉影响细胞内cAMP浓度的因素。

　　2．掌握PKA的结构、激活过程及PKC的功能。

　　3．掌握cAMP-蛋白激酶途径、Ca2+-磷脂、Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径的特点及过程。

　　基本概念:

　　1. 钙调蛋白(CAM)：是细胞内的重要调节蛋白由一条多肽链组成,有4个结合位点,当胞浆内Ca2+增高，与结合,其构象发生改变而激活Ca2+- CAM激酶。

　　2. cAMP依赖性蛋白激酶（ PKA）：是一种由两个催化亚基(C)和两个调节亚基(R)组成的四聚体 。每个上有两个cAMP结合位点,当cAMP与R结合后, R脱落,游离的C是底物蛋白特定的丝/苏氨酸残基磷酸化。因其活性受cAMP调控,故称cAMP依赖性蛋白激酶。

　　（三） cGMP 蛋白激酶途径（PKG途径）

　　cGMP 是激活蛋白激酶G（PK G）的第二信息分子，鸟甘酸环化酶（GC）作用于GTP 产生cGMP，人体细胞中存在两种类型的鸟甘酸环化酶：结合型GC和可溶性GC， 它们的激活方式不同。结合型GC是浆膜整合蛋白，激素如心钠素与其膜受体结合后激活该酶，该酶再催化GTP生成 cGMP，cGMP水平升高，进一步激活蛋白激酶G。可溶性酶是与亚铁血红素结合的胞浆蛋白, 可被一氧化氮激活. 一氧化氮合酶催化精氨酸生成NO ，NO与亚铁血红素结合并激活可溶性GC，可使cGMP水平升高并激活蛋白激酶G，PKG可使平滑肌松弛从而导致血管舒张。 硝酸甘油也可以产生NO而具有同样作用。

　　（四） 酪氨酸蛋白激酶（TPK）途径

　　单个跨膜α螺旋受体有两种，一种主要是生长因子受体， 膜外区是配体结合部位，跨膜区是单个α螺旋，胞内区具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性， 这类受体属于催化型受体。 另一类受体的胞内区很短并没有TPK活性 ，两类受体分别介导不同的细胞信息传递途径。

　　1 受体型TPK —Ras —MAPK途径

　　胰岛素、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）或血小板源生长因子（PDGF）类配体与TPK受体结合后，受体二聚体化和自身磷酸化。然后中介分子如Grb 2和SOS,通过其SH2结构域与 受体胞内区上已磷酸化的酪氨酸结合，进一步激活 Ras，Ras 是小分GTP结合蛋白, 与GTP结合是活性形式，与GDP 结合是非活性形式. 激活的Ras再激活 raf 1, raf 1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶， 它通过磷酸化激活MAPKKK, 然后MAPKKK通过磷酸化级联反应以次激活 MAPKK和MAPK。最后 MAPK进入细胞核，通过磷酸化调节转录因子的活性，影响某些基因的转录。

　　2 JAK—STAT途径

　　配体是大部分细胞因子和部分生长因子及激素，受体是非催化型受体，它借助于胞浆中的TP K传递信息。 配体与非催化型受体结合后使JAK与受体的胞内区结合而被激活, JAK是一类胞浆TPK，它通过使STAT磷酸化而激活，激活的STAT由胞浆进入细胞核, 不但把信息带到细胞核，而且它作为转录因子可以直接调节基因的表达。

　　二 胞内受体介导的信息途径

　　配体是类固醇激素、甲状腺素、维生素D3和维甲酸，受体位于细胞核或细胞浆，属于配体诱导型转录因子。配体是脂溶性分子，可穿过细胞膜和细胞核膜进入细胞核 ，与核内受体结合后使受体的构像改变而被激活, 受铁二聚体化后与基因上游的激素应答元件（HRE）结合而激活基因转录。

　　总之， 细胞信息传递途径包括配体 受体和转导分子。配体主要包括激素 细胞因子和生长因子等。 受体包括膜受体和胞内受体。转导分子包括小分子转导体和大分子转导蛋白及蛋白激酶。膜受体包括七个跨膜α螺旋受体和单个跨膜α螺旋受体，前一种膜受体介导的信息途径包括PK A途径, PKC途径, Ca离子和钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径和PKG途径，第二信使分子如cAMP DG IP3 Ca cGMP等参与这些途径的信息传递。 后一种 膜受体介导TPK—Ras—MAPK途径和JAK STAT途径等。 胞内受体的配体是类固醇激素、维生素D3、甲状腺素和维甲酸等，胞内受体属于可诱导性的转录因子，与配体结合后产生转录因子活性而促进转录。通过细胞信息途径把细胞外信息分子的信号传递到细胞内或细胞核， 产生许多生物学效应如离子通道的开放或关闭和离子浓度的改变 酶活性的改变和物质代谢的变化 基因表达的改变和对细胞生长、发育、分化和增值的影响等。