本章重点：

　　癌基因的定义。原癌基因的四大特点。原癌基因激活的四大机制。原癌基因的四大类产物。抑癌基因的定义。两种抑癌基因Rb和P53的定位，结构、转录产物性质及其作用机制。

　　本章难点：

　　病毒癌基因的形成及其与逆转录病毒生活周期的关系。原癌基因的活化机制：获得启动子与增强子、基因易位。Sis基因表达产物的作用机制及其与相关细胞信号传导通路的联系。

　　Rb蛋白的磷酸化形式与细胞周期及其作用机制的关系，Rb蛋白如何与转录因子E-2F作用。

　　P53蛋白的结构和功能的关系。

　　一、癌基因

　　要点：

　　1．癌基因的命名形式为3个斜体小写字母表示，如src。

　　2．病毒癌基因：肿瘤病毒是一类能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒中，分为DNA病毒和RNA病毒（即逆转录病毒）。最早知道的癌基因src是在逆转录病毒—鸡Rous肉瘤病毒中发现。病毒癌基因的来源：由于逆转录病毒生活周期的特点，细胞的原癌基因可转导至病毒基因组内变成病毒癌基因。

　　3．细胞癌基因

　　（1）原癌基因存在于正常细胞中，对维持细胞正常功能起重要作用，有四大特点①广泛存在于生物界；②在进化中序列呈高度保守性；③通过其蛋白表达产物起作用，对维持细胞正常功能起重要作用；④在某些因素如放射线和某些化学物质作用下可被激活转变成癌基因。

　　（2）主要的癌基因家族：①src家族：产物是酪氨酸蛋白激酶，定位于胞膜内面或跨膜分布。②ras家族：编码小G蛋白P21，位于细胞质膜内面。③myc家族：编码核内转录因子。④sis家族：编码蛋白P28。⑤myb家族；编码核内转录因子。

　　4．原癌基因的活化机制：

　　（1）获得启动子和增强子：逆转录病毒基因组的LTR整合到细胞原癌基因得上游/下游，成为该原癌基因的强启动子或增强子，从而增强其表达。举例：鸡白细胞增生病毒可引起淋巴瘤，即是该病毒的LTR整合到宿主细胞的c-myc基因附近，成为c-myc的强启动子，促使c-myc高表达。

　　（2）基因易位：染色体易位过程中可以发生某些基因的易位和重排，无活性的原癌基因移至某些强启动子/增强子附近被活化，表达增强。举例：人Burkit淋巴瘤细胞中位于8号染色体的c-myc移到14号染色体，与免疫蛋白重链基因调节区内的强启动子相连而被活化。

　　（3）原癌基因扩增：原癌基因数量增加或表达活性增强，如ras或c-myc。

　　（4）点突变：某些致癌因素如放射线/化学致癌剂作用下，原癌基因点突变导致表达蛋白的氨基酸组成改变，蛋白质结构变异，功能改变。举例：人膀胱癌中，H-ras中的GGC突变为GTC，其编码的P21蛋白12位gly突变为val。

　　原癌基因活化的结果：①出现新的表达产物；②出现过量的正常表达产物；③出现异常、截短的表达产物。

　　5．原癌基因产物和功能：

　　①细胞外生长因子：举例：sis基因产物是P28蛋白，与血小板源生长因子（PDGF）的β链同源，形成二聚体后作用于PDGF受体，启动IP3和DAG信号传导通路，使受体细胞转化。

　　②跨膜的生长因子受体：举例，erb B产物是表皮生长因子（EGF）受体类似物，相当于截短的EGF受体，胞外段缺失，处于持续激活状态，刺激细胞增殖。

　　③细胞内信号传导体：举例：如TPK、丝/苏氨酸激酶、ras蛋白和磷脂酶。

　　④核内转录因子：举例，myc、fos，产物是核内转录因子，被看作立早基因和第三信使。

　　基本概念：

　　1．癌基因：是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，包括病毒癌基因和细胞癌基因，二者都来自细胞原癌基因。

　　基本要求：掌握癌基因的概念，并能正确的区分癌基因和原癌基因的关系。掌握原癌基因的四大特点，五大癌基因家族的名称、编码产物的性质和功能。原癌基因的活化机制、产物种类和功能。

　　二、抑癌基因

　　要点：

　　1．Rb基因：

　　（1）生化特征：最早发现的肿瘤抑制基因，最初发现与儿童的视网膜母细胞瘤。位于人13q14，产物为P105蛋白，定位于核内。

　　（2）Rb蛋白磷酸化与细胞周期：Rb蛋白与细胞周期调控紧密相关，其功能受磷酸化调节。非磷酸化形式是活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。低磷酸化Rb蛋白主要存在于G0、G1期，高磷酸化的Rb蛋白出现在S、G2、M期。

　　（3）Rb蛋白对转录因子E-2F的调控：E-2F可以促进许多基因的表达，在G0、G1期，低磷酸化的Rb蛋白与E-2F结合成复合物使其失活；S其高磷酸化的Rb蛋白与E-2F解离，细胞进入增殖状态。

　　2．P53基因

　　（1）生化特性：P53基因定位于17P13，编码蛋白质为核内磷酸化蛋白P53。P53是与人类肿瘤相关性最高的基因，被称作基因卫士。P53蛋白在体内以四聚体形式存在，半衰期很短，为20～30分钟，故细胞中含量很低。

　　（2）结构与功能；分为①核心区：进化上保守，结合DNA；②酸性区：易被蛋白酶水解，造成半衰期短；③碱性区：具转化活性，起癌基因作用。

　　（3）抑癌机制：①作为转录因子结合DNA，活化P21基因转录，使细胞止于G1期；②抑制解链酶活性；③与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；④启动细胞凋亡。

　　（4）P53基因突变后据癌基因活性。

　　基本概念：

　　1．抑癌基因：是一类抑制细胞过度生长、繁殖从而遏制肿瘤形成的负调节基因。它与调控生长的原癌基因协调表达以维持细胞正常生长、增殖和分化。抑癌基因的丢失或失活不仅丧失抑癌作用，也可能变成具有促癌作用的癌基因而导致肿瘤的发生。

　　基本要求：掌握抑癌基因的概念，两种抑癌基因Rb和P53的定位，结构、转录产物性质及其作用机制。