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不良反应较少。口服大剂量（如每次1g）时，可出现胃肠道刺激作用。如上腹痛，恶心、呕吐、腹泻等。与广谱抗生素不同，很少引起肠道菌群的变化。偶有药疹、发热等过敏反应。本品本身并不引起黄疸，但无味红霉素则可引起胆汁郁积性黄疸，用此制剂的患者往往在服药14～21天产生腹痛、恶心、呕吐、继之出现黄疸，发热、血液中白细胞及嗜酸性粒细胞增多，血清胆红质和转氨酶增高，停药2～3日可转为正常，再给药又可重新出现，这可能是一种过敏反应。静脉滴注常用红霉素乳糖酸盐，如滴入浓度较高或速度较快，可发生疼痛和静脉炎。有报道，烧伤病人应用后易发生血栓性静脉炎。肝病和肝功能不全者慎用。