1 作用机制

醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达此酶和为雄激素生物合成所需。

CYP17催化两个顺序反应：1) 通过17α-羟化酶活性孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]转化为其17α-羟基衍生物和2)随后分别形成脱氢表雄(甾)酮[dehydroepiandrosterone，DHEA]和通过C17，20 裂解酶活性雄烯二酮[androstenedione]。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。通过阿比特龙CYP17的抑制作用也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素生成(见警告和注意事项)。

雄激素敏感前列腺癌对治疗反应减低雄激素水平。去雄激素治疗，例如用促性腺激素释放激素激动剂[GnRH激动剂s]或睾丸切除术治疗，减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成。

在安慰剂-对照3期临床试验中ZYTIGA减低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要监测ZYTIGA对血清睾丸酮水平的影响。

可观察血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关。

2 药代动力学

在健康受试者和转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龙的给药后，阿比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学。在体内，醋酸阿比特龙被转化为阿比特龙。在临床研究中，在>99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平(< 0.2 ng/mL)。

吸收

醋酸阿比特龙口服给予转移CRPC患者后，达到最高血浆阿比特龙浓度中位时间是2小时。在稳态时观察到阿比特龙积蓄，与单次1,000 mg剂量醋酸阿比特龙比较暴露(稳态AUC)较高2-倍。

在有转移CRPC患者中在剂量1,000 mg每天，Cmax稳态值(均数± SD)为226 ± 178 ng/mL和AUC为1173 ± 690 ng .hr/mL。在剂量范围250 mg至1,000 mg未观察到重要偏离剂量正比例。

当醋酸阿比特龙与食物给予时阿比特龙的全身暴露增加。阿比特龙Cmax和AUC0-∞是分别较高接近7-和5-倍，当醋酸阿比特龙与低脂肪餐给予时(7% 脂肪, 300卡路里)和当醋酸阿比特龙与高脂肪(57% 脂肪, 825卡路里)餐给予时分别较高接近17-和10-倍。在给予进餐内容和组成正常变异时，ZYTIGA与餐服用有潜在可能导致暴露增加和高度变异。所以，ZYTIGA给药前至少2小时和ZYTIGA给药后至少1小时内不应消耗食物。应用水完整吞服片[见剂量和给药方法]。

分布和蛋白结合

阿比特龙与人血浆蛋白，白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合(>99%)。表观稳态分布容积(均数± SD)是19,669 ± 13,358 L。体外研究显示在临床相关浓度，醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龙是P-gp的抑制剂。未曾用其它运载蛋白进行研究。

代谢

口服给予胶囊14C-醋酸阿比特龙后，醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物)。转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而不是CYP介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龙。

排泄

在有转移CRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期(均数± SD)是12 ± 5小时。14C-醋酸阿比特龙的口服给药后，接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%和22%)。

肝受损患者

在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(分别为Child-Pugh类别A和B)受试者和在8例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者中空腹情况单次口服1,000 mg剂量后对阿比特龙全身暴露分别增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有轻度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近18小时和有中度肝受损受试者中至接近19小时。尚未曾在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究ZYTIGA [见剂量和给药方法和特殊人群中使用]。

肾受损患者

在有终末肾病(ESRD)患者在稳定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常肾功能对照受试者(N=8)中检查阿比特龙的药代动力学。在试验ESRD队列，在透析后1小时空腹条件下给予单次1,000 mg ZYTIGA剂量，和为药代动力学分析给药后采集样品直至直至96小时。在有终末肾病透析受试者与有正常肾功能受试者比较单次口服1,000 mg剂量对阿比特龙全身暴露没有增加[见特殊人群中使用]。

药物相互作用

体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。

在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍，当每天给予右美沙芬30 mg与醋酸阿比特龙1,000 mg、(加泼尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代谢物，增加接近1.3倍[见药物相互作用]。

在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000 mg每天(加泼尼松5 mg每天2次)对单次100 mg剂量CYP1A2底物茶碱[theophylline]的影响，未观察到茶碱全身暴露增加。

阿比特龙在体外是CYP3A4的底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响。应避免CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用[见药物相互作用]。

3 QT延长

在一项多中心，开放，单-组试验中，33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服ZYTIGA剂量1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服每天2次联用。评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即，>20 ms)。但是，由于研究设计限制QTc间期小增加(即，<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龙。