国内的临床试验

国内的临床试验：核苷类药物初治患者（肝功能代偿）

AI463023是一项随机双盲的研究，在519名核苷类似物初治慢性乙肝患者中，比较了服用0.5mg/天恩替卡韦和100mg天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30岁（16—64岁），79%为男性，15%的患者曾接受α—干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为8.56log10拷贝/mL（PCR法），平均血清ALT基线水平为197U/L，且有86%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（在第48周b DNA法检验HBV DNA﹤0.7Meq/mL,ALT﹤1.25×ULN）优于拉米夫定。生化、病毒学和血清学结果见表1。

表1：核苷类似药物初治患者试验第48周的生化、病毒学和血清学结果（AI463023）

恩替卡韦 拉米夫定 差值

0.5mg 100mg 恩替卡韦—拉米夫定

（95%可信区间）P值

n=258 n=261 总数n=519

综合疗效终点a 90% 67% 23.1(16.3,29.9)b

P<0.0001

ALT复常（≤1×ULN） 90% 78% 10.3(4.6,16.0)b

P=0.0005

HBV DNA

HBV DNA相对于基数线值的平均改变 –5.90 –4.33 –1.50(–1.77,–1.2) b

（log10拷贝/ml）(PCR法)

HBV DNA<400拷贝/ml(PCR法) 78% 44% 34.6(27.0,42.2) b

HBV DNA<0.7MEq/ml(bDNA法) 95% 72% 22.8(16.7,28.9) b

HBeAg d 消失 18% 20% –1.7(–9.0,–5.6)

P=0.56

HBeAg d 血清转换 15% 18% –3.0(–9.8,–3.8)

a综合疗效终点：在第48周时，bDNA法检测HBV DNA<0.7MEq/ml，并且血清ALT<1.25×ULN。

b差值按基线HBeAg状态分层分析。

c差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）与HBeAg状态校正后的线形回归模型。

d在基线HBeAg阳性的受试者。

拉米夫定治疗失效的患者（肝功能代偿）

AI463056是一项随机双盲的研究，在133名拉米夫定治疗失效的HbeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者中，比较了服用1.0mg/天恩替卡韦与安慰剂12周的疗效。在双盲给药阶段，患者被随机分组（4：1）服用恩替卡韦1.0mg或安慰剂。治疗12周后，所有的受试者继续为期36周的开放期治疗，在开放期内，受试者服用1.0mg/天恩替卡韦。患者的平均年龄为35岁（16-66岁），75%为男性，其中16%的患者曾接受过α–干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV-DNA基线水平为8.82log10拷贝/ml（PCR法），平均血清ALT基线水平为89U/L，而且有89%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（第12周HBV-DNA水平较基线的平均变化值，PCR法）优于安慰剂。生化、病毒学和血清学结果见表2。

表2： 拉米夫定治疗失效患者试验第12周的生化、病毒和血清学结果（AI463056）

恩替卡韦1.0mg 安慰剂 差值

N=105 N=28 恩替卡韦–安慰剂

（95%可信区间）P值

HBV DNA

HBV DNA较基线值的平均变化值 –4.31 –0.17 –4.04(–4.54,–3.54) a

（log10拷贝/ml）(PCR法) P<0.0001

HBV DNA<0.7MEq/ml 71% 11% 60.4(39.9,81.0)

(bDNA法) P<0.0001

ALT复常（≤1×ULN）c 68% 7% 61.3(32.7,89.8)

P<0.0001

a差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）校正后的线形回归模型。

b HBV DNA<0.7MEq/ml的患者。

c在基线ALT>1×ULN的患者。

服用本品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药），能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。

国外临床试验

国外临床试验：在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV-DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评介了恩替卡韦的安全性和有效性。

核苷类药物初治患者（肝功能代偿）：HBeAg阳性：AI463022号研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在709名患者（715名随机）中进行，他们均为核苷类药物初试的慢性乙肝病毒感染且HBeAg阳性患者，分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为35岁（16-78岁），75%患者为男性，57%为亚洲人，40%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为9.66log10拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平为143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达89%。

HbeAgb阴性（抗Hbe阳性/HBV DNA阳性）：AI463027研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在638名患者（648名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的HBeAg阴性（HbeAb阳性）的慢性乙肝病毒感染患者（被认为有前核心或核心启动子的变异），分别采用每日一次服用0.5mg恩替拉韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为44岁（18—77岁），76%患者为男性，39%为亚洲人，58%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为7.58log10拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平为141.7U/L。别人成对的且足够的肝活检组织标本达88%。

AI463022和AI463027研究主要疗效评价终点：组织学改善（表现为第48周时Knodell炎性坏死评分降低大于2分而Knodell纤维化评分没有恶化）方面，恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点，即HBV DNA的下降幅度和ALT复常率等方面，恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表3显示了评价组织学改善的Ishak纤维话评分。表4显示了生化、病毒学和血清学检测结果。

表3： 48周时核苷类药物初治患者的组织学改善和Ishak纤维化评分变化AI463022和AI463027

AI463022（HBeAg阳性） AI463027（HBeAg阴性）

恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定

0.5mg 100mg 0.5mg 100mg

n=314a n=314a n=296a n=287a

组织学改善(Knodell评分)

改善b 72%* 62% 70%* 61%

无改善 21% 24% 19% 26%

Ishak纤维评分

改善 39% 35% 36% 28%

无变化 46% 40% 41% 34%

恶化 8% 10% 12% 15%

第48周组织检查缺失 7% 14% 10% 13%

a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者（Knldell炎性坏死评分基线值≥2）。

B Knldell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分，同时Knldell纤维化评分无恶化。

C对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增长不少于1分。

表4：48周时核苷类药物初治患者的生化、病毒学、和血清终点AI463022T和AI463027

AI463022（HBeAg阳性） AI463027（HBeAg阴性）

恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定

0.5mg 100mg 0.5mg 100mg

n=354 n=355 n=325 n=313

HBV DNAa

达到不可测水平的比例 67% 36% 90% 72%

（﹤300拷贝/ml）

HBV DNA值较较基线 -6.68 -5.39 -5.04 -4.53

值的平均改变

（log10拷贝/mL,PCR）

ALT复常 78% 70% 86% 81%

（≤1×ULN）

HBeAg血清转换 21% 18% N/A N/A

a检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）

*p<0.05

组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平.

拉米夫定治疗失效的患者:AI463026研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究286名（随机化的人数为294名）患者中研究了恩替卡韦疗效，这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时，或改为第日一次服用1.0mg恩替卡韦（没有洗脱或重叠时间），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。患者的平均年龄为39岁（16-74岁），76%患者为男性，37%为亚洲人，62%为欧洲人。在基线的时候，有85%患者体内是拉米夫定耐药株，患者的平Knodell炎性坏死评分为6.5分，平均血清HBV DNA水平为9.36log10拷贝/ml(Roche Amplicor PCR),平均血清ALT水平为128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达87%。

AI463026研究主要疗效终点：组织学改善（第48周时采用Knodell评分进行评价）方面，恩替卡韦要优于拉米夫定。表5显示了这些Ishak纤维化评分的结果和改变。表6显示了AI463026研究生化、病毒学和血清学改变。

表5：拉米夫定治疗失效患者48周时Ishak纤维化评分中组织学改善和变化以及复合终点AI463026

恩替卡韦 拉米夫定

1.0mg 100mg

n=124a n=116a

组织学改善(Knodell评分)

改善b 55% 28%

无改善 34% 57%

Ishak纤维化评分c

改善c 34% 16%

无变化 44% 42%

恶化c 11% 26%

第48周活组织检查缺失 10% 15%

a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死基线值评分≥2)。

b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分且Knodell纤维化评分无恶化。

C对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增加不少于1分。

*P<0.01。

表6:拉米夫定治疗失效患者48周时生化、病毒学和血清学终点AI463026

恩替卡韦 拉米夫定

1．0mg 100mg

n=141 n=145

HBV DVAa

达到不可测水平的比例 19%* 1%

（<300拷贝/ml﹚

HBV DNA 值较基线值的平均改变 -5.11 -0.48

(log10拷贝/ml,PCR)

ALT复常（≤1*ULN） 61%* 15%

HBeAg血清转换 8% 3%

a检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/ml）

*P<0.05

组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。

试验后随访

恩替卡韦最佳的治疗时间目前尚不知道，按照3期临床方案设计的标准，病人在治疗52周后，如果在48周时达到以下应答标准：乙肝病毒被抑制（bDNA法<0.7Meq/ml=，e抗原消失（e抗原阳性的病人），ALT复常（<1.25*ULN，e抗原阴性的病人=则病人将停用本品或拉米夫定。

21%的e抗原阳性的初治病人达到了停药标准，其中81%的病人在24周的随访期中维持应答。85%的e抗原阴性的初治病人达到了停药标准，其中48%的病人在24周的随访期中维持应答。在拉米夫定失效的病人中，极少有病人达到停药标准。这种方案所规定的病人治疗方法不能用作临床实践指南。