结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTL）发病具有明显的地区和种族差异，亚洲、拉丁美洲和南美洲发病率明显高于欧美国家。在我国，ENKTL占非霍奇金淋巴瘤的12.0%～17.1%.ENKTL好发于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、口咽和喉头；鼻外最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。多数患者诊断时为临床ⅠE或ⅡE期，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，较少有远处结外器官受侵。国际T细胞淋巴瘤项目的研究结果显示，鼻ENKTL患者的5年总生存（OS）率为42%，而鼻外ENKTL、侵袭性或未分类的NK细胞白血病患者的5年OS率仅为9%.局限期ENKTL患者5年OS率可达70%以上，而晚期患者5年OS率不足40%.由于ENKTL是少见的恶性肿瘤，目前研究主要为回顾性分析或小样本的前瞻性临床试验。

一、局限期ENKTL

1. 单纯放疗

放疗在局限期（ⅠE～ⅡE期）ENKTL的治疗中至关重要。研究表明，50 Gy左右单纯放疗治疗局限期ENKTL的客观缓解率（ORR）为77 %～100 %，完全缓解（CR）率为52 %～100 %.Li等报道ⅠE/ⅡE期ENKTL单纯放疗5年OS率及无进展生存（PFS）率分别为66 %和61 %.一项针对1 273例局限期ENKTL的多中心回顾性研究中，单纯放疗治疗局限期患者的5年OS率为69.6 %，而局限期低危患者行单纯放疗5年OS率可达86.9 %，放疗联合化疗并未使低危患者进一步获益，因此局限期低危患者可考虑单纯放疗。对于局限期高危患者，放疗后序贯化疗、化疗后序贯放疗及单纯放疗的5年OS率分别为72.2 %、58.3 %、59.6 %，该研究建议高危患者行放疗后序贯化疗，预后因素包括分期、年龄、体能状态、乳酸脱氢酶水平及原发肿瘤鼻旁侵犯情况。

单纯放疗在局限期ENKTL中疗效确切，但其全身复发率高达25 %～40 %.分期及鼻旁侵犯是影响治疗的重要因素，对于ⅡE期及鼻旁侵犯的ENKTL患者，放疗联合化疗更为重要。

2. 序贯化放疗

对于局限期ENKTL，CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）化疗序贯受累野放疗疗效欠佳。一项回顾性研究采用4个周期CHOP方案化疗序贯45 Gy放疗治疗ⅠE/ⅡE期ENKTL，CR率为58 %，3年OS率为59 %.剂量增强的CHOP方案联合受累野放疗也未提高局限期ENKTL疗效，剂量增强的CHOP方案化疗后的CR率为53 %，联合放疗后CR率提高至76 %，3年OS率为67 %.其他研究结果亦表明CHOP样方案化疗联合放疗在局限期ENKTL中疗效有限。这可能与NK肿瘤细胞高表达P糖蛋白，从而对蒽环类药物产生耐药性相关。

近年，基于左旋门冬酰胺酶的化疗方案提高了ENKTL疗效。一项Ⅱ期临床研究在26例新诊断ⅠE/ⅡE期ENKTL患者中采用2个和（或）3个周期LVP方案（左旋门冬酰胺酶+长春新碱+泼尼松）化疗后放疗，再行LVP方案化疗，结果ORR为88.5 %，CR率为81.0 %；中位随访27个月，2年PFS率和OS率分别为81.0 %和88.5 %；3级白细胞减少发生率为7.7 %，最常见的3级非血液学毒性为放疗相关黏膜炎（23.1 %），未见4级不良反应。另一项Ⅱ期研究评估了GELOX方案（吉西他滨+奥沙利铂+左旋门冬酰胺酶）化疗继以受累野放疗对27例新诊断ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的疗效，该方案具体为至少2个周期GELOX方案化疗后56 Gy受累野放疗，再继续接受2～4个周期GELOX方案化疗，结果ORR为96.3 %，CR率为74.1 %，2年PFS率和OS率均为86.0 %；3～4级白细胞减少和血小板减少的发生率分别为33.3 %及29.6 %，最常见的3～4级非血液学毒性为食欲降低及纤维蛋白原降低，发生率均为14.8 %.国内有研究比较GELOX方案化疗联合放疗与EPOCH方案（依托泊苷+长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）联合放疗作为一线方案治疗ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的疗效，GELOX方案（40例）与EPOCH方案（53例）治疗的ORR分别为87.5 %及67.9 %，CR率分别为70.0 %及41.5 %，5年PFS率分别为79.0 %及46.5 %，5年OS率分别为78.9 %及50.4 %；表明GELOX方案疗效优于EPOCH方案，且GELOX方案较EPOCH方案毒性更低。

上述研究表明基于左旋门冬酰胺酶的方案化疗序贯放疗对于局限期ENKTL具有较好的疗效及安全性。Yang等回顾性分析表明放疗后序贯化疗显著优于化疗后序贯放疗，但该研究中81 %的患者接受传统的CHOP方案或CHOP样方案化疗，仅19 %的患者采用含左旋门冬酰胺酶或吉西他滨的新方案化疗，且联合化疗新方案亦不统一，放疗后序贯化疗与化疗后序贯放疗疗效对比有待于进一步研究。目前，国内正在进行IPGDP方案（异环磷酰胺+培门冬酶+吉西他滨+顺铂+地塞米松）化疗序贯放疗对比放疗序贯IPGDP方案化疗治疗局限期ENKTL的前瞻性多中心临床研究，进一步探索合理的放化疗顺序及安全有效的化疗方案。

3. 同步化放疗

对于局限期ENKTL，目前有研究显示同步化放疗是一种可行且有效的治疗。日本一项研究对33例ⅠE/ⅡE期ENKTL患者采用同步化放疗，具体方案为50 Gy放疗和3个周期DeVIC方案（地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂）化疗，其中6例患者接受放疗及100 %剂量的DeVIC方案化疗，27例接受放疗及2/3剂量的DeVIC方案化疗；结果在26例可评价疗效的患者中，ORR为81 %，CR率为77 %；全部33例患者中，3～4级白细胞减少及中性粒细胞减少的发生率分别为97 %和91 %，最常见的3～4级非血液学毒性为放疗相关黏膜炎（36 %），不良反应较重。该研究中位随访68个月，全部33例患者5年PFS和OS率分别为67 %和73 %.韩国一项Ⅱ期临床研究也报告了同步化放疗的疗效，30例ⅠE/ⅡE期鼻型ENKTL患者接受顺铂化疗和40.0～52.8 Gy同步放疗，继以3个周期的VIPD方案（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松）化疗。初始化放疗后，ORR为100 %，CR率为73 %；经VIPD化疗后，CR率提高至80 %，预期3年PFS率和OS率分别为85.19 %和86.28 %；同步化放疗中，仅1例患者发生3级恶心，未见其他3级以上不良反应；而VIPD方案化疗3级以上白细胞减少及中性粒细胞减少性发热的发生率分别为46.7 %及60.0 %，2例患者因感染死亡。

有研究者推荐局限期ENKTL适合进行化疗者可行同步化放疗或序贯化放疗，不适合化疗者可行单纯放疗。国内多中心大样本回顾性研究提示，局限期低危患者行单纯放疗具有较好疗效，放化疗联合治疗并未使低危患者进一步获益，但该研究中接受新方案化疗的患者较少。对于伴高危疾病特征的局限期ENKTL患者，联合化放疗更为重要。

二、晚期或复发难治ENKTL

1. 含左旋门冬酰胺酶的化疗方案

NK细胞肿瘤研究组的一项Ⅱ期临床研究表明，在新诊断的Ⅳ期、复发难治ENKTL患者中，2个周期SMILE方案（地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷）化疗后，ORR和CR率分别为79 %和45 %，1年PFS率和OS率分别为53 %和55 %；但该方案不良反应大，4级白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少的发生率分别为76 %、92 %及40 %.SMILE方案的严重不良反应限制了其在临床上的广泛应用。国内有研究比较改良的SMILE方案与CHOP方案在Ⅳ期、复发难治ENKTL患者中的疗效，ORR分别为70 %和36 %，而不良反应无明显差异。另有研究评估AspaMetDex方案（左旋门冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松）在复发难治ENKTL患者中的疗效，19例患者3个周期治疗后，ORR和CR率分别为78 %和61 %，中位PFS和OS均为1年；3～4级中性粒细胞减少及贫血发生率分别为42.1 %及21.1 %.

2. 含吉西他滨的化疗方案

中国医学科学院肿瘤医院采用DIMG（地塞米松+异环磷酰胺+甲氨蝶呤+吉西他滨）和GDP方案（吉西他滨+地塞米松+顺铂）治疗26例外周T细胞淋巴瘤患者，包括14例ENKTL患者，结果ENKTL患者ORR为85.8%，CR率为42.9%，全部患者2年PFS率及OS率分别为45.9 %和63.7 %.另一项该院的研究对19例Ⅰ～Ⅳ期ENKTL患者采用DIMG方案治疗，其中12例可行近期疗效评价，ORR为74%，CR率为41.7%；中性粒细胞减少及血小板减少的发生率分别为63.1%及42.1%.GDP等含吉西他滨的化疗方案在ENKTL中具有一定的疗效，患者耐受性较好。

3. 含培门冬酶和吉西他滨的化疗方案

培门冬酶即左旋门冬酰胺酶聚乙二醇轭合物，是一种长效的新型门冬酰胺酶制剂。培门冬酶较左旋门冬酰胺酶在稳定性、溶解度、生物活性及免疫原性等方面得到改善。研究表明，P-GEMOX方案（吉西他滨+奥沙利铂+培门冬酶）对于晚期或复发难治ENKTL具有较好疗效和安全性，35例初治的Ⅲ～Ⅳ期或复发难治患者接受该方案治疗后ORR为80.0%，CR率为51.4 %，3年PFS率及OS率分别为38.6 %和64.7 %.最常见的3级以上不良反应为白细胞减少（40 %）中性粒细胞减少（40 %）及血小板减少（31.4 %）。Zhou等在17例复发难治ENKTL中采用DDGP方案（吉西他滨+培门冬酶+顺铂+地塞米松）化疗，ORR为88.2 %，CR率为52.9 %，1年PFS率及OS率分别为64.7 %和82.4 %；3～4级中性粒细胞和血小板减少的发生率分别为52.9%和35.3%.

三、造血干细胞移植

造血干细胞移植是治疗非霍奇金淋巴瘤的常用方法，在ENKTL中也有报道。Lee等分析了47例ENKTL患者进行自体造血干细胞移植的疗效，并与107例非造血干细胞移植治疗患者作历史对照研究，结果两组患者5年OS率分别为56.2 %和47.6 %；而CR患者移植与非移植治疗5年OS率分别为87.3 %及67.8 %，认为CR患者及高危险因素患者能从自体造血干细胞移植中获益。异基因造血干细胞移植的优势是移植物抗肿瘤效应，但其治疗相关死亡风险高。Murashige等对28例NK细胞肿瘤患者行异基因造血干细胞移植，其中22例为ENKTL，所有患者均为多线治疗后复发，2年PFS率和OS率分别为34 %和40 %.因目前多为小样本回顾性研究，造血干细胞移植的疗效需要进一步研究。

四、展望

ENKTL目前仍没有标准的治疗方法，含蒽环类药物的传统化疗方案疗效不够理想。放疗在局限期ENKTL治疗中疗效突出，对局限期ENKTL患者可根据患者情况考虑单纯放疗、序贯化放疗或同步化放疗。含左旋门冬酰胺酶或培门冬酶的化疗方案在晚期或复发难治ENKTL中具有一定疗效，可与吉西他滨等药物联合化疗。随着对ENKTL病因、发病机制、新药物及化疗方案的进一步探索，可能为ENKTL患者提供更加有效的治疗，进而降低疾病的病死率，延长生存期。

作者：黄昱 石远凯（审校者）

来源：白血病·淋巴瘤 2017，26（04）：242-245