概述

　　血友病 （hemophilia） 是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病。包括血友病 A （因子Ⅷ、AHG缺乏），血友病 B （因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏）及遗传性因子 XI 缺乏症。其中以血友病 A 最为常见，除外血管性血友病 （vWD） ，约占先天性出血性疾病的 85% .临床特征为有阳性家族史、幼年发病、自发或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血。血友病的社会人群发病率为 （5~10）/10 万，婴儿发生率约 l/5000 .血友病 A 、B 及遗传性因子XI缺乏的比较发病率为16∶3∶1，我国的血友病中，血友病 A 约占80%，血友病B约占15%，遗传性 FXI 缺乏症则极少见。

　　病因和遗传方式

　　一、病因血友病 A 又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或 F Ⅷ∶C缺乏症。FⅧ由两部分组成：即 Fm 凝血活性部分 （FⅧ∶C） 和 vWD 因子 （vWF） .两者以复合物形式存在于血浆中。前者具有凝血活性，被激活后参与FX的内源性激活；后者作为一种粘附分子，参与血小板与受损血管内皮的粘附，并有稳定及保护FⅧ∶C 的作用。FⅧ∶C 缺乏是血友病 A 的发病基础。 FⅧ∶C 基因位于 X 染色体长臂末端 （Xq28） ，当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足够量的 FⅧ∶C ，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。

　　血友病B又称遗传性FⅨ缺乏症。FⅨ为一种单链糖蛋白，被Ⅸa等激活后参与内源性 FX 的激活。FⅨ基因亦位于X染色体长臂末端 （Xq26-q） .当其因遗传或突变而发生缺陷时，不能合成足够量的FⅨ，造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。

　　遗传性 F Ⅺ缺乏症又称 Rosenthal 综合征。

　　二、遗传方式先天性因子Ⅷ缺乏为典型的X连锁隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者；正常男性与传递者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为传递者；患者男性与传递者女性婚配，所生男孩半数有血友病，所生女孩半数为血友病，半数为传递者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。

　　因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病A相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。因子Ⅺ缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

　　临床表现

　　一、出血出血严重程度与血友病的类型及相关因子缺乏的程度有关。血友病A出血较重，血友病 B 则较轻。按血浆FⅧ∶C的活性，可将血友病A分为轻、中、重 3 型：①重型：FⅧ∶C 活性低于健康人的 1% ；②中型： F Ⅷ∶ C 活性相当于健康人的 1%~5% ；③轻型： FⅧ∶C 活性相当于健康人的 5%~25% .血友病的出血多为自发性或轻度外伤后出血不止，且具备下列特征：①生来俱有，伴随终身，但罕有出生时脐带出血；②常表现为软组织或深部肌肉内血肿；③负重关节如膝、跺关节等反复出血甚为突出，最终可致关节肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩 （ 血友病关节 ） .重症患者可发生呕血、咯血，甚至颅内出血。但皮肤紫癜极罕见。

　　二、血肿压迫症状及体征血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或痕血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。

　　实验室及其他检查

　　一、常规检查出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常。凝血时间（试管法）在重型血友病延长（V111：C浓度低于1～2％时延长，＞4％可正常）。

　　二、初筛试验①凝血酶原消耗试验（PCT），正常＞25秒，＜20秒为异常。②白陶土部分凝血活酶时间（APTT），是敏感的过筛试验。一般以35～45秒为正常范围，超过正常对照10秒以上有意义。Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纤维蛋白原减少时也可延长，须加鉴别。③简易凝血活酶生成试验（STGT）正常值为10～14秒，＞15秒为异常。血友病 A 各型筛选试验结果：轻型：APTT可延长，PCT正常，STGT多异常；中型：APTT延长，PCT缩短，STGT异常；重型：APTT延长，PCT缩短，STGT异常。

　　三、确诊试验用凝血活酶生成试验（STGT、Biggs TGT）做纠正试验，确定血友病类型。利用下述纠正剂特点，即能对三种血友病做出鉴别。凝血活酶生成不良只能被正常吸附血浆纠正者为血友病A；凝血活酶生成不良只能被正常吸附血清纠正者为血友病B；凝血活酶生成不良能被正常吸附血浆纠正、又能被正常血清纠正者为因子Ⅺ缺乏症。

　　四、因子活性测定采用一期法，将已知有关因子缺乏的血浆做为基质血浆，加入兔脑浸出液，白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆，按凝固时间制成有关因子活性曲线。然后对受检标本进行换算，以确定病情程度，根据Ⅷ：C百分率分型，重型＜2％，中型2～5％，轻型6～25％，亚临床型＞45％。因子Ⅸ分型不同。

　　诊断（ 一 ） 血友病 A 1. 临床表现 ①男性患者，有或无家族史，有家族史者符合X 连锁隐性遗传规律；关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起关节畸形及血肿。

　　2. 实验室检查 ① CT 正常或延长；② APTT 多数延长， PCT 、 STGT 多数异常；③ TGT 异常，并能被领吸附正常血浆纠正；④ F Ⅷ∶ C 水平明显低下；⑤ vWFAg 正常， F Ⅷ∶ C/vWFAg 比值降低。

　　（ 二 ） 血友病 B 1. 临床表现 基本同血友病 A ，但程度较轻。

　　2. 实验室检查 ① APTT 延长， PCT 缩短；② TGT 延长，不能被领吸附正常血浆纠正；③ F Ⅸ抗原及活性明显减低。

　　（ 三 ） 遗传性因子 XI 缺乏 本病国内极少见，诊断标准从略。

　　（ 四 ） 携带者及胎儿产前诊断 采用 FⅧ∶C、FⅨ定量检测、 PCR 技术及基因芯片等，可对携带者及胎儿作出诊断，以利优生优育。

　　鉴别诊断1、血管性血友病（Von Willebrand病）

　　其特点是常染色体显性遗传，血浆中缺乏因子Ⅷ相关Vw因子（ⅧR：WF）及因子Ⅷ相关抗原（ⅧR：Ag）。Ⅷ：RWF具有ⅧR：RCF，ⅧR：WF／BT和ⅧR：WF／GB活性。本病特点是出血时间延长，阿司匹林耐量试验阳性，血小板对玻璃珠的粘附性降低，对瑞斯托霉不聚集，血浆中因子Ⅷ：C和ⅧR：Ag减低，Ⅷ：C／Ⅷ：Ag比值增高。临床上以皮肤粘膜出血为主。

　　2、循环中有抗凝物质其中以因子Ⅷ抑制物最常见，后者APTT延长，不能为小量正常血浆所纠正，若以患者血浆按不同比例加入正常血浆温育，混合血浆的因子Ⅷ∶C 水平随温育时间呈进行性下降，表示患者血浆中有因子抑制物存在。

　　治疗

　　一、局部止血治疗包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。

　　二、替代疗法（一）输血浆为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子。因子Ⅷ：C不稳定，生物半衰期为8～12小时。因子Ⅸ较稳定，可输5天以内的库存血，一次最大安全量为10～15ml/kg.输注1.000ml血浆可使因子Ⅷ提高正常的20～25％，不易达到25％以上，重症出血需提高到正常的25～40％。因子Ⅸ易弥散至血管外，输血浆15～20ml/kg，仅可使之升高5～10％，故对严重出血，必须用因子Ⅸ浓缩剂。因子Ⅺ不易弥散，一次输血浆7～20ml/kg，可使因子浓度提高30～50%，且可持续1～2天，对重症出血可达止血浓度。维持量可酌情5～10ml/kg/每12小时或每日。术后用到10～14天或至伤口愈合。

　　需要输入的凝血因子理论值计算法需要输入的血浆量（ml）＝（要求达到的血浆水平％－测得的血浆%）×血浆容积。

　　血浆容积（L）＝体重（kg）×0.07×（1－红细胞压积％）

　　计算出理论值后，尚需根据弥散和生物半寿期以及实际有效率，决定是否需用首剂负荷量以及间隔多少时间补充一次。

　　（二）冷沉淀物所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5～10倍。须冷冻干燥存于－20°C下，室温下放1小时活性即丧失50％，故应于1小时之内输完。

　　（三）中纯度因子Ⅷ制剂已被广泛用于临床，因子Ⅷ活性可提高25倍以上。4°C冰箱保存，用时加蒸馏水溶解静脉滴注，用于重度血友病。国外已有高纯度因子Ⅷ。

　　（四）凝血酶原复合物浓缩剂即因子Ⅸ浓缩剂中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ。

　　后二者剂量，轻型出血5～10U/kg/次，1-2次，中度出血30U／kg／次，重度出血50U／kg，连用4～5日或伤口愈合。每单位因子相当于男性新鲜血浆1ml.三、药物治疗1、去氨基－D－精氨酸血管加压素（DDAVP）

　　可使血管内皮细胞释放ⅧR：Ag，而Ⅷ：C的升高与ⅧR：Ag上升有关，有后可使Ⅷ：C增加2～3倍，但对严重血友病无效，常用于轻型血友病甲及血管性假血友病。0.3～0.5ug/kg，以30ml生理盐水稀释后在20分钟内静脉点滴完毕。12小时后重复一次，每疗程2～5次，亦可局部应用，但剂量须加大。副作用心率过快，颜面潮红，有抗利尿作用。DDAVP可促进纤溶酶活化素的释放，激活纤溶系统，故应同时应用6－氨基已酸1g，每日三次口服，也可先用1g静注，后改为口服。

　　2、肾上腺皮质激素用于大关节血肿、喉部出血、血尿及长期使用因子Ⅷ制剂而产生抗体者，改善毛细血管通透性，加速减轻关节出血所致的炎性反应，加速血肿吸收。常用泼尼松40-60mg/d，连用3-7日，以后逐渐减量，一般不超过2周。

　　3、抗纤溶剂用于口腔伤口及拔牙出血。常用氨基己酸0.1g/kg，口服，3-4次/每日，或4-6g溶于5%葡萄糖液或生理盐水内静脉注射。也可用氨基甲酸每次100-200mg加入葡萄糖液内静脉推注或滴注。对泌尿道出血患者不宜使用抗纤溶剂，以避免血块形成引起梗阻。

　　4、达那唑（danazol）

　　可使因子Ⅷ浓度上升，300-600mg/d，顿服或分次口服，连服14天。对轻、中型者疗效好。

　　四、家庭治疗血友病患者的家庭治疗在国外已广泛应用。除有抗 F Ⅷ∶ C 抑制性抗体、病情不稳定、小于 3 岁的患儿外，均可安排家庭治疗。血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断及治疗知识的教育，家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。在某些血液中心，规定每年对血友病患者进行两次继续教育。教育内容广泛，除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神学、心理学以及艾滋病防治的有关知识，以及病毒性肝炎的预防知识等。

　　五、外科治疗有关节出血者应在替代治疗的同时，进行固定及理疗等处理。对反复关节出血而致关节强直及畸形的患者，可在补充足量FⅧ∶C 或FIX的前提下，行关节成型或置换术。

　　六、基因疗法现正在研究将决定 FⅧ∶C 、FIX及FXI合成的正常基因，通过载体以直接或间接方式转导人患者体内的方法，以纠正血友病的基因缺陷，生成足够的 FⅧ∶C、FⅨ或 FⅪ。

　　预防

　　由于本病目前尚无根治方法，因此预防更为重要。血友病的出血多数与损伤有关，预防损伤是防止出血的重要措施之一，医务人员应向患者家属、学校、工作单位及本人介绍有关血友病出血的预防知识。对活动性出血的患者，应限制其活动范围和活动强度。一般血友病患者，应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作，可减少出血的危险；建立遗传在询，严格婚前检查，携带者在妊娠早期应行产前诊断，以利优生优育。