☆ 考点1：抗癫痫药的生物化学机制
癫痫是一类由于多种病因引起脑局部病灶神经元突发性的异常高频率放电，并向周围扩散引起的大脑功能短暂失调综合征，表现为突然发作、短暂运动感觉功能或精神异常。
抗癫痫药的作用机制有多种，但可归纳为两种方式，即抑制病灶神经元过度放电，或作用于病灶周围正常神经组织，抑制异常放电的扩散。抗癫痫药的生物化学机制：
1.稳定细胞膜作用
增加正常脑细胞Na+-K+-ATP酶的活性，促进K+内流，抑制Na+、Ca2+进入神经细胞内，从而降低了细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生，抑制癫痫病灶神经元异常放电的扩散；封闭Na+通道，延长动作电位的兴奋期，使神经元降低再点燃率。
2.促进GABAA受体-Cl-通道机能
延长Cl-通道开放时间或增加Cl-通道开放频率，使Cl-进入细胞内，增加细胞内负电位。抑制GABA转移酶，从而抑制GABA的分解；抑制突触对GABA的再摄取，增加突触间GABA的含量，增强GABA能神经元的机能。
3.其他
阻断谷氨酸受体，抑制兴奋性神经元的功能。
本类药物可控制和预防癫痫的发作，但不能有效地治愈，病人需长期甚至终身用药。常用的抗癫痫药有乙内酰脲类（苯妥英钠）、亚芪胺类（卡马西平）、 巴比妥类、琥珀酰亚胺类（乙琥胺）、苯二氮 类等。随着对癫痫发作的神经生物化学机制认识的加深，近年已发现一些新型抗癫痫药。包括：（1）增强中枢抑制 性神经元功能药：氟柳双胺、氨己烯酸、GABA摄取抑制剂。（2）降低神经元兴奋性，阻断兴奋性突触： NMDA受体竞争性阻滞剂、NMDA受体非竞争性 阻滞剂。（3）离子通道调节剂：氟桂利嗪。（4）其他：奥卡西平、非氨酯、拉莫三嗪。
☆ ☆☆☆☆考点2：苯妥英钠（大仑丁）
苯妥英钠为二苯乙内酰脲的钠盐，是临床最常用的抗癫痫药。
【药动学】 苯妥英钠呈强碱性（pH为10.4），刺激性大，故不宜肌内注射。口服吸收慢而不规则，连续服药每日0.3～0.6g，须经 6～10天才达到有效血浆浓度（10～20μg/ml）。血浆蛋白结合率90%.易通过血脑屏障，脑中浓度高。主要经肝药酶羟化代谢，再和葡萄糖醛酸结合 经肾排出。以原形经尿排出者不足5%.常用剂量时个体差异较大，注意药物相互作用，应进行血药浓度监测。
【药理作用】 苯妥英钠对大脑皮层运动区有高度选择性抑制作用，可抑制异常高频放电的发生和异常放电的扩散。对神经元和心肌细胞等有膜稳定作 用，降低其兴奋性。电生理和放射性配基-受体结合实验证实，苯妥英钠对于Na+通道具有选择性阻断作用，可减少Na+内流并呈现出明显的使用依赖性阻滞， Na+依赖性动作电位不断形成的结果，其性质与电休克惊厥相似。苯妥英钠主要与失活状态的Na+通道结合，阻止Na+内流，这是苯妥英钠抗惊厥作用的主要 机制。
治疗浓度的苯妥英钠还能选择性阻断L和N型Ca2+通道，抑制Ca2+内流，也呈现使用依赖性阻滞。较高浓度的苯妥英钠还能抑制K+外流，使动作电位时程延长。
此外苯妥英钠还能通过抑制神经末梢对GABA的摄取，使GABA受体上调，而间接增强GABA的作用，使Cl-内流增加，神经细胞膜超极化。
【临床应用】
1.抗癫痫。苯妥英钠是治疗癫痫大发作的首选药，对局限性发作和精神运动性发作亦有效，但对小发作无效，有时甚至使病情恶化。亦可用静脉注射控制癫痫持续状态。由于起效慢，故常先用苯巴比妥等作用较快的药物控制发作。
2.治疗外周神经痛。治疗三叉神经痛、舌咽神经痛和坐骨神经痛等外周神经痛，这与其细胞膜稳定作用有关。
【不良反应及禁忌证】
1.局部刺激。碱性强，对胃肠道有刺激性，口服易引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状，宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。长期应用还能使齿龈 增生，多见于儿童及青少年，发生率约20%，这与部分药物从唾液排出刺激胶原组织增生有关。轻者不影响继续用药，注意口腔卫生，防止齿龈炎，经常按摩齿龈 可以减轻。一般停药3～6个月以上可自行消退。
2.神经系统反应。可见眩晕、精神紧张、头痛等症。药量过大引起急性中毒，可致共济失调、眼球震颤、复视等。严重者可出现精神错乱、昏睡甚至昏迷。
3.造血系统。长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢有关，用甲酰四氢叶酸治疗有效。
4.过敏反应。偶可引起皮疹，粒细胞缺乏，血小板减少，再生障碍性贫血和肝脏损害。应定期作血常规和肝功能检查。
5.其他。偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。妊娠早期用药偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。 静注过快可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。本药能诱导肝药酶，可加速维生素D的代谢，长期应用可致低血钙症，儿童患者可发生佝偻 病样改变，少数成年患者可出现骨软化症，必要时应用维生素D预防。
☆ ☆考点3：苯巴比妥（鲁米那）
苯巴比妥是巴比妥类中最有效的抗癫痫药物。电生理研究证明，苯巴比妥既能降低病灶内细胞的兴奋性，从而抑制病灶的异常放电，又能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，抑制异常放电的扩散。
【药理作用】 为长效巴比妥类，具有镇静、催眠、抗惊厥作用。并可抗癫痫，对癫痫大发作与局限性发作及癫痫持续状态有良效；对癫痫小发作疗效 差；而对精神运动性发作则往往无效，且单用本药治疗时还可能使发作加重。本品还有增强解热镇痛药之作用，并能诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶活性，促进胆 红素与葡萄糖醛酸结合，降低血浆胆红素浓度，治疗新生儿脑核性黄疸。口服易被吸收。可分布于各组织与体液，但进入脑组织慢。口服需0.5～1小时才起效。 肝脏转化物及部分原形（约30%）经肾排出体外，肾小管有再吸收作用，使作用持续时间延长。
【临床应用】 用于镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫，麻醉前给药，与解热镇痛药配伍应用，以增强其作用。也用于新生儿脑核性黄疸的治疗。
【不良反应】 嗜睡、精神萎靡，长期使用可出现抑郁、淡漠、反应迟钝等。本品影响儿童智力发育，引起记忆力下降，注意力、学习能力也下降。偶可 发生巨幼红细胞性贫血、血小板减少。长期应用可成瘾。此外，本药为肝药酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意调整剂量。
【禁忌证】 严重肺功能不全（如肺气肿）、支气管哮喘及颅脑损伤呼吸中枢受抑制者慎用或禁用；严重肝肾功能不全者、肝硬化者禁用。
☆ ☆☆☆考点4：卡马西平（酰胺咪嗪）
卡马西平为安全、有效、广谱、无认知功能不良反应的抗癫痫药，临床应用广泛。
【药动学】 口服易吸收，约2～6h血浆浓度达高峰。有效血浆药物浓度为10～20μg/ml.血浆蛋白结合率约80%.经肝代谢为有活性的环 氧化物，经肾排泄。用药初期血浆半衰期平均为35h，连续用药3～4周后，由于其诱导肝药酶，加速自身代谢，故半衰期可缩短50%。［医学 教育网 搜集整理］
【药理作用】 卡马西平对人及动物均显示与苯妥英钠相似的抗惊厥作用，可抑制电休克的发作。但与苯妥英钠不同，卡马西平尚能提高电休克阈值，轻 度抑制戊四唑所致的惊厥。卡马西平的作用机制目前尚不十分清楚，可能是阻滞Na+通道，降低神经细胞膜对Na+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应 期；亦可能与增强GABA能神经元的突触传递功能有关；与苯妥英钠不同，卡马西平尚能增大蓝斑核去甲肾上腺素能神经的电活动，被认为与其抗惊厥作用有关。
【临床应用】
1.抗癫痫。卡马西平对精神运动性发作效果最好，常作为首选药被广泛使用。对大发作和混合型癫痫也有效。能减轻精神异常，适用于伴有精神症状的癫痫，尤其适用于儿童患者，因本品对儿童的认知功能和行为影响较小。本品对小发作效果差。
2.外周神经痛。早在30年前已开始用于治疗三叉神经痛，对三叉神经和舌咽神经等外周神经痛的疗效优于苯妥英钠。
3.躁狂抑郁症。可用于锂盐无效的躁狂症患者，其副作用比锂盐少而疗效好。
4.神经源性尿崩症。可能通过促进抗利尿激素的分泌而发挥作用。
5.抗心律失常。能对抗地高辛中毒所致的心律失常，使其完全或基本恢复正常心律。
【不良反应】 与其他抗癫痫药相比，不良反应较少。用药早期可出现头昏、乏力、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，偶见过敏反应、粒细胞减少、可逆性血小板减少，故在治疗期间应定期检查血象。大剂量可引起房室传导阻滞等心血管反应，应控制剂量。
【禁忌证】 心、肝、肾功能不全及初孕妇、青光眼和心血管严重疾病患者慎用。
☆ ☆☆☆考点5：丙戊酸钠（二丙二乙酸钠）
【药动学】 丙戊酸钠结构与传统的抗癫痫药不同，而与脂肪酸相似。丙戊酸钠口服吸收迅速，生物利用度在80%以上，1～4h血药浓度达高峰，有 效血药浓度为30～100μg/ml，约有90%与血浆蛋白结合。血浆t1/2约为8～15h.在体内主要代谢为丙戊二酸后，与葡萄糖醛酸结合由肾排泄。
【药理作用】 丙戊酸钠为一种广谱抗癫痫药。丙戊酸钠的抗癫痫作用与GABA有关。它是脑内GABA转氨酶抑制剂，能减慢GABA的分解代谢； 同时提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多，进而使脑内抑制性突触的GABA含量增高，并能提高突触后膜对于GABA的反应性，从而增强GABA能神 经突触后抑制。它不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。此外丙戊酸钠也能抑制钠通道和L型钙通道。
【临床应用】 丙戊酸钠对各种类型的癫痫发作均有一定疗效。特别是对小发作效果好，疗效优于乙琥胺，但因有肝毒性，临床仍常选用乙琥胺。在小发 作合并大发作时作为首选药使用。对大发作的疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥，但当这两药无效时，丙戊酸钠仍有效。对精神运动性发作的疗效与卡马西平相似。对其 他药物不能控制的顽固性癫痫丙戊酸钠仍可能有效。
【不良反应】 丙戊酸钠的不良反应较轻，约15%的患者有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠反应，饭后服用或逐渐加量可以减轻。偶见嗜睡、共济失调、 精神不集中、不安和震颤等中枢神经系统方面的反应；严重毒性为肝功能损害，约有25%的患者服药数日后出现肝功能异常，尤其是在开始用药的前几个月常见， 故在用药期间应定期检查肝功能。［医学 教育网 搜 集整理］
【禁忌证】 孕妇慎用。
☆ ☆☆☆考点6：乙琥胺（柴伦丁）
【药动学】 乙琥胺口服吸收完全，一次给药后3h左右血药浓度可达高峰。较少与血浆蛋白结合。儿童需4～6日血浆浓度才达稳态水平，成人需时更 久。其表观分布容积为0.7L/kg.长期用药时脑脊液内的药物浓度与血浆浓度近似。控制失神发作的有效血浆浓度约为40～80μg/ml.成人血浆 t1/2约为40～50h，儿童约30h.大约25%以原形随尿排出，其余被肝药酶代谢后由尿排出。
【药理作用】 动物实验证明，本品对戊四唑所致惊厥有显著的对抗作用。作用机制尚不十分清楚，有人提出乙琥胺可能是通过促进Cl-通道开放，增强GABA能神经的功能；也有人认为可能与抑制T型Ca2+通道有关。
【临床应用】 临床主要用于癫痫小发作病人。对小发作的疗效虽不及氯硝西泮，但不良反应较少，耐受性较好，故仍是目前防治小发作的首选药。对其他型癫痫无效。
【不良反应】 常见的有恶心、呕吐、上腹部不适、食欲不振；其次为眩晕、头痛、嗜睡及呃逆；对于有精神病史的病人可引起精神行为异常，表现为焦 虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻听等。偶见嗜酸性粒细胞增多症或粒细胞缺乏症，严重者可发生再生障碍性贫血，故用药期间应定期 检查血象。
☆ ☆考点7：扑米酮（去氧苯巴比妥，麦苏林，扑痫酮）
【药动学】 扑米酮口服吸收完全，3h血药浓度达高峰，血浆t1/2为7～14h.在体内转化成苯巴比妥和苯乙基胺，仍有抗癫痫作用，且消除较慢，长期服用本药有蓄积作用。
【药理作用】 对大发作和局限性发作疗效较好，优于苯巴比妥。对精神运动性发作的疗效不如卡马西平和苯妥英钠。
【临床应用】 可用于治疗癫痫大发作、简单部分性发作和复杂部分性发作，但不作为一线药物。仅在苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平单用或合用无效时 考虑使用。本药若与苯妥因钠合用效果更好。去氧苯巴比妥对小发作疗效差，但对幼儿肌阵挛有效。本药也可用于QT间期延长综合征、面肌痉挛、不宁腿综合征、 良性家族性震颤的治疗。
【不良反应】 中枢神经系统不良反应有嗜睡、恶心、呕吐、性格改变、头晕、共济失调、复视、视神经炎。血液系统不良反应有叶酸缺乏、巨幼红细胞 性贫血、新生儿出血、白细胞减少、血小板减少。皮肤表现有斑丘疹和大疱性皮炎。骨骼系统不良反应有骨质疏松和佝偻病。另外还有因肝、肾功能损害导致全身水 肿以及其他如红斑狼疮综合征和恶性淋巴瘤的报道。其中主要的毒副反应为嗜睡、性格改变和叶酸缺乏。约10%患者因毒性反应严重而停药。
【禁忌证】 不宜与苯巴比妥合用。严重肝、肾功能不全者禁用。
☆ ☆考点8：加巴喷丁
【药动学】 本品口服后2～3h达血药峰浓度。口服单剂量300mg时，生物利用度为60%，但剂量增加，生物利用度反而降低。t1/2为5～7h，不与血浆蛋白结合。
【药理作用】 对常规治疗无效的某些部分性癫痫发作可用作辅助治疗，也可用于治疗部分性癫痫发作继发全身性发作。小剂量时有镇静作用。
【不良反应】 常见不良反应有嗜睡、眩晕、运动失调、疲劳，但反应轻微。可使某些癫痫发作加重，故对包括失神性发作在内的混合性癫痫慎用。
☆ ☆考点9：氯硝西泮（氯硝安定）
【药动学】 本品口服吸收良好，1～4h血药浓度达高峰，有效血药浓度为25～75ng/ml.
【药理作用】 本品是苯二氮 类中抗癫痫谱比较广的抗癫痫药物。对癫痫小发作疗效比地西泮好，但易产生耐药性。静脉注射也可治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有良效。
【临床应用】 治疗各类型癫痫，用于儿童小发作、肌阵挛性发作，婴儿痉挛性发作及运动不能性发作。
【不良反应】 不良反应较轻，常见困倦、嗜睡、运动失调、头晕、眼球震颤、视力模糊、复视等；儿童多见行为异常。此外，可见厌食、恶心、呕吐等。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发癫痫持续状态。
【禁忌证】 应逐渐停药，否则可引起癫痫持续状态；本品有致畸作用，孕妇禁用；长期服用（1～5个月）可产生耐受性。
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