《药理学》辅导：胰岛素及口服降血糖药

　　胰岛素及口服降血糖药

　　insulin and oral hypogl ycemic agents

　　糖尿病：综合治疗原则

　　饮食疗法：

　　药物治疗：

　　体力锻炼：

　　胰岛素 insulin

　　来源：

　　由β细胞分泌、为51个aa的小分子蛋白质。

　　由a、b链，为二硫键以共价键相连

　　65年我国首先合成牛胰岛素

　　多由猪、牛胰岛提取

　　也可通过dna重组技术利用大肠杆菌获得

　　体内过程：

　　口服无效。ih 正规胰岛素可iv，余不能。

　　t1/2 9-10＇作用可持续数小时

　　为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收

　　为混悬剂，不能iv.

　　药理作用：

　　调节血糖

　　促进合成代谢

　　1. 糖代：

　　1）促进组织对糖的转运与摄取

　　2）加速糖元合成，抑制分解

　　3）加速糖的氧化

　　4）抑制糖元异生

　　2. 脂代：

　　促进合成、贮存、转化

　　减少脂肪分解和酮体生成

　　3. 蛋代：

　　促进蛋白质合成，抑制分解

　　作用机制：

　　胰岛素受体由2个α，两个β亚单位构成

　　为跨膜糖蛋白

　　α亚单位在膜外，含胰岛素结合部位

　　β亚单位跨膜，有3个结构域，n端在膜外

　　c端在膜内，为蛋白激酶结构域

　　胰岛素与受体结合后→激活β亚单位上酪氨酸激酶→酪氨酸残基磷酸化→胞内活性蛋白的磷酸化级联放大→生物效应。

　　临床应用：

　　治疗糖尿病的唯一效佳药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。

　　1）胰岛素依赖型糖尿病，自身免疫性损伤所致［医学 教育网 搜集 整理］

　　2）非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制及口服降糖药治疗效果不佳者。

　　3）发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒、高渗性昏迷、胰岛切除后。

　　4）合并重症感染，消耗性疾病，高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病。

　　5）细胞内缺钾，心梗心律失常的防治。

　　不良反应：

　　1）过敏：牛胰岛素发生率较高，可用猪、高纯度或人胰岛素代替。

　　2）低血糖：极易发生的并发症，短效类多见

　　严重者可出现惊厥、意识模糊、昏迷以短效类多见

　　3）胰岛素抵抗（耐受性）

　　无酸中毒及其内分泌疾病引起继发性尿糖情况下，胰岛素用量超过200μ者。

　　原因复杂：

　　① 血中抗胰岛素物质↑，血中大量游离脂肪酸，皮质素↑，酮体妨碍了组织对gs的摄取和利用。

　　② 抗胰岛素受体抗体（alra）

　　③ 受体数量变化（受体下调）

　　④ 靶c膜上gs转运系统失灵

　　4）注射部位皮下脂肪萎缩或增生：

　　与局部吸收不规则有关，更换注射部位。

　　赖氨酸脯氨酸胰岛素

　　insulin lysine proline

　　通过重组dna技术合成类似物

　　将氨基酸顺序颠倒，将原β键中28位脯氨酸变为赖氨酸，29位赖氨酸变为脯氨酸、

　　具有明显的胰岛素类似物生物效应

　　为速效类制剂，作用同胰岛素

　　随时调整剂量

　　防低血糖反应。

　　口服降血糖药

　　oral hypoglycemic drugs

　　磺脲类：根据发展分为第一代，第二代（强数十倍）

　　双胍类：

　　α-葡萄糖苷酶抑制药

　　胰岛素增敏药

　　餐时血糖调节药

　　磺脲类：

　　本类药物作用和不良反应基本相似，但作用强度和作用时间不同。

　　药理作用和作用机制

　　胰岛βc上有磺脲受体

　　d+r→dr→阻滞atp敏感钾通过，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用

　　↑胰岛素释放［医学 教育网 搜集整理］

　　1. 降血糖作用：

　　对正常人及胰岛功能尚未完全丧失者均有效。

　　1）刺激胰岛βc释放胰岛素

　　2）↓肝脏对胰岛素的水解速度

　　3）增敏胰岛对葡萄糖的刺激反应

　　4）○一胰高血糖素分泌

　　5）↑靶c对胰岛素的敏感性

　　6）↑胰岛素受体数目和亲和力。

　　2.抗利尿作用：

　　格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌，对尿崩症有效。

　　临床应用：

　　非胰岛素依赖型糖尿病且饮食控制无效的轻、中型病例。

　　不宜用于依赖型

　　不良反应：

　　1. 低血糖：长效者多见 注射g、s

　　肝、肾功能不全和老年患者，不用氯磺丙脲。

　　2. 消化系统：

　　胆汁淤滞性黄疸。

　　肝损、少数、定期检查。

　　3. 造血系统：

　　w、b、c↓多见，定期复查。

　　4.皮肤损害：

　　过敏性皮炎等

　　5.c.n.s：

　　氯磺丙脲大剂量时

　　精神错乱，嗜睡，共济失调等。

　　双胍类

　　二甲双胍（甲福明） metformin

　　苯乙双胍（苯乙福明） phenformin

　　机制：

　　1） ○一糖元异生。

　　2） ↓肝内葡萄糖的生成。

　　3） ↑组织对g.s的敏感性

　　4） ○+组织对g.s的摄取

　　5） ↓肠道对g.s的吸收

　　临床应用：

　　单独用于ii型糖尿病、肥胖者

　　与磺脲类合用于对磺脲类疗效不满意者

　　对i型者，在胰岛素治疗过程中血糖明显不稳定者，可加用双胍类。

　　不良反应：

　　1. 胃肠道：有金属味、注意缓慢增加剂量，餐时服，发生率可↓。

　　2. 过敏

　　3. 乳酸血症：少见、严重

　　α-葡萄糖苷酶抑制药

　　阿卡波糖acarbose 伏格列波糖 米格列醇

　　作用：弱

　　在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶→延缓葡萄糖的生成及吸收。

　　作为辅助用药。

　　应用：

　　1）轻ii型在饮食治疗基础上加用；

　　2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的ii型者。

　　3）胰岛素治疗而血糖波动大的i型者。

　　胰岛素增敏药

　　罗格列酮 rosiglitazone

　　吡格列酮 pioglitazone

　　环格列酮 ciglitazone

　　恩格列酮 englitazone

　　对ii型及心血管并发症有较显著效果。

　　罗格列酮 rosiglitazone

　　作用：

　　↑外周组织器官对胰岛素的敏感性。

　　为细胞核过氧化物酶体增殖活化受体（pparr）选择性激动药。

　　药物与该受体结合后→激活胰岛素反应基因→调节基因活化：

　　①↑胰岛素的敏感性；

　　②↓肝脏葡萄糖生成；

　　③↑肌肉，脂肪组织对葡萄糖的转运和摄取。

　　应用：

　　用于有胰岛素抵抗者

　　ii型患者

　　可与其他口服降糖药合用

　　6-12周产生最大效应

　　不良反应：

　　活动性肝病或转氨酶明显↑者禁用

　　应经常监测肝功能

　　餐时血糖调节药

　　瑞格列奈 repaglinide

　　特点： 快15＇起效，1h达峰值

　　t1/2 1h

　　餐前用药

　　应用：

　　ii型 老年人

　　但18岁以下，75岁以上不用。