1、一期梅毒的硬下疳应与白塞病的外阴溃疡、结核性溃疡、单纯外阴溃疡甚至外阴癌相鉴别。

硬下疳为单个、较大、无痛而硬如软骨，病损处分泌物可找到梅毒螺旋体，硬下疳出现后两周血清反应阳性，可取活检做病理检查确诊。

2、二期梅毒的黏膜皮肤皮疹应与过敏性药疹、牛皮癣、体癣相鉴别。

前者无服药史，皮疹出现前有生殖器溃疡借助梅毒血清试验可鉴别。

3、三期梅毒的主动脉、心脏、神经系统疾患需与其他疾患所致的主动脉、心脏、神经系统疾患相鉴别。

可根据病史及有无一、二期梅毒临床表现和梅毒血清试验来鉴别。