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肝脏的损伤机制

2011-01-04 17:56 医学教育网
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  至少有六种机制参与了药物的肝毒性作用,由于损伤的细胞器不同,肝损害的表现也不相同。细胞色素P450参与的高能反应使药物与细胞内的某些蛋白共价结合,导致相应的功能失调,引起离子梯度消失、ATP减少、肌动蛋白断裂,最终细胞肿胀、溶解.有些药物作用于胆小管上的转运蛋白,引起胆管阻塞、医.学教育网搜集整理胆汁淤积,但此时很少发生肝细胞损害。某些转运蛋白遗传缺陷的患者在使用激素治疗时导致淤胆加重,因此该类患者服用含雌激素的药物应特别慎重。少数情况下,患者还合并有细胞内病变,因此胆酸的毒性作用逐渐累积,引发细胞损伤。一旦胆管细胞受损,

  将导致持续性淤胆,即所谓“胆管消失综合征”。药物成分一般均为小分子物质,不引发免疫反。

  应。但是在有高能反应参与的生物学转化过程中,药物可能与某些酶共价结合,形成加合物。如果加合物足够大,就可能诱发免疫反应,导致抗体形成(抗体介导的细胞毒性作用)或T细胞介导的细胞溶解作用,引发炎症反应和肝脏中毒。在免疫损伤的同时还可出现细胞程序性死亡(凋亡),肿瘤坏死因子(TNF)及Fas途径破坏肝脏细胞,导致

  细胞皱缩、核碎裂。致凋亡的受体酶一旦被药物激活,便可与细胞内的自我保护途径竞争,其作用的相对强弱最终决定细胞凋亡还是存活。药物也可能损伤细胞的线粒体,破坏脂肪酸氧化和能量产生。药物与呼吸链中的酶或线粒体DNA结合或使其失功时,发生氧化应激,继发无氧酵解,导致乳酸合成增加、三酰甘油沉积.脂肪肝最常见于滥用酒精,但药物作用也可导致。肝脏中的其他细胞也可成为药物的作用靶,如Kupffer细胞,一旦激活后便加重肝脏损伤。储脂细胞、巨噬细胞等也能放大药物的肝毒性作用,并导致纤维化反应和肉芽肿形成。化疗药物能够损伤静脉窦的内皮细胞,引起静脉闭塞。激素治疗可能诱导肝细胞去分化,导致腺瘤甚至癌肿形成。

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