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二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及稳定化方法
外界因素即环境因素,包括温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等,其中温度对各种降解途径均有影响,光线、空气、金属离子主要影响氧化反应,湿度、水分主要影响固体制剂,包装材料是各种产品均应考虑的问题。
(一)温度的影响
根据Vant′Hoff规则,温度每升高10℃,反应速度约增加2-4倍。对不同反应,速度增大的倍数不同,这是一个经验规律,可以粗略估计温度对反应速度的影响。而Arrhenius定律则宣描述了温度与反应速度之间的关系:
k=Ae-E/RT (4-9)
式中,k是反应速度常数,A为频率因子,E为活化能,R是气体常数,T是绝对温度。此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。
温度越高,药物的降解反应越快,如青霉素水溶液的水解,在4℃时贮存,7天后损失效价16%;而在24℃贮存,7天后损失效价高达78%.因此,对易水解或易氧化的药物要注意控制温度,尤其是对注射液,在保证完全灭菌的前提下,适当减低灭菌的温度或缩短时间,避免不必要的长时间高温,以防止药物过快的水解或氧化;对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等,要根据药物性质,合理地设计处方,生产中可采取特殊工艺,如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等,以确保制剂质量。
(二)光线的影响
光是一种辐射能,波长越短,能量越大,该能量能激发许多药物的氧化反应,并使反应加快。药物的光解主要与药物的化学结构有关,酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等,还有分子中含双健的药物如维生素A、D、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。光敏感药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、辅酶Q、硝苯吡啶等。
光解反应较热反应复杂,光的强度、波长,灌装容器的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速度有影响,对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中,都应尽量避免光线的照射,有些应使用有色遮光容器保存。
(三)空气(氧)的影响
大多数药物的氧化是自动氧化反应,有些仅需痕量的氧就能引起反应。氧在水中有一定的溶解度,0℃为10.19ml/L,25℃为5.75ml/L,50℃为3.85ml/L,在药物制剂的溶液内部和容器空间都存在着一定量的氧,这足以使药物发生氧化。因此,为了减小药物的氧化降解,目前生产上常采用惰性气体(如N2或CO2)驱除氧,以及加抗氧剂来消耗氧的方法。
向水中通氮气至饱和时,水中残氧量为0.36ml/L;通入二氧化碳至饱和时,残氧量为0.05ml/L.通惰性气体能除去容器空间和药液中的绝大部分氧,选择气体应视药物的性质而定,二氧化碳溶于水中呈酸性,使pH值改变,并使某些药物如钙盐,产生CaCO3沉淀,这时以选用氮气为好。
酒石酸、枸橼酸、磷酸等能增强抗氧剂的效果;近年来,氨基酸类抗氧剂也在使用,如半胱氨酸、蛋氨酸等。
(四)金属离子的影响
微量的金属离子尤其是二价以上的金属离子,如铜、铁、铂、锰等,对制剂中药物的自氧化反应有显著的催化作用,如:0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10000倍。制剂中金属离子的来源主要是原辅料、溶媒、容器及生产操作中使用的工具、机械。
为了避免金属离子的影响,除应选择纯度较高的原辅料,尽量不使用金属器具外,常在药液中加入金属离子络合剂,如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等,金属络合剂可与溶液中的金属离子生成稳定的水溶性络合物,避免金属离子的催化作用。
(五)湿度与水分的影响
许多反应没有水分存在就不会进行,对于化学稳定性差的固体制剂,由于湿度和水分影响,在固体表面吸附了一层液膜,药物在液膜中发生了降解反应,如维生素C片、乙酰水杨酸片、维生素B12、青霉素盐类粉针、硫酸亚铁等。
一般固体药物受水分影响的降解速度与相对湿度成正比,相对湿度越大,反应越快。所以在药物制剂的生产过程和贮存过程中应多考虑湿度和水分影响,采用适当的包装材料。
(六)包装材料的影响
不完善的包装可使稳定性好的制剂失效,包装材料恰当与否、质量好坏对药品受外界环境的影响及药物自身的稳定都有直接关系。故在给产品选择包装材料时,必须以实验结果和实践经验为依据,经过“装样试验”,确定合适的包装材料。药物制剂最常用的容器材料是玻璃、金属、塑料、橡胶等。
玻璃性质较稳定,不与药物及空气中氧、二氧化碳等作用,但会放出碱性物质和不溶性脱片于溶液中。
塑料容器质轻、价格低廉,但有两向穿透性,有些药物能与塑料中的附加剂发生理化作用,或药液粘附在容器中。不同的塑料其穿透性、附加剂成分不同,选用时应经过必要的试验,确认该塑料对药物制剂无影响才能使用。
金属容器牢固、密封性能好,药物不易受污染。但易被氧化剂、酸性物质所腐蚀,选用时注意表面要涂环氧树脂层,以耐腐蚀。
橡胶被用来作塞子、垫圈、滴头等,使用时应注意橡皮塞与瓶中溶液接触可能吸收主药和防腐剂,需用该防腐剂浸泡后使用。橡皮塞用环氧树脂涂覆,可有效地阻止橡胶塞中成分溶入溶液中而产生白点,干扰药物分析。还应注意橡胶塞是否有与主药、抗氧剂相互作用,以保证药物制剂的质量。