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冷冻干燥法是将药液先在低温下冻结成固体,再在一定的真空与低温下将水分从冻结状态升华除去,达到低温脱水的干燥方法。
1、冷冻干燥的特点
(1)可避免药品氧化或高热分解;(2)药物常呈海绵块状或疏松结晶,加水后能迅速溶解;(3)含水量在1-3%内,有利于不稳定药物长期贮藏;(4)剂量准确,外观优良。
2、冷冻干燥机结构及使用方法
LGJ-Ⅱ型医用冷冻干燥机的主要部件是:(1)干燥箱:放置需干燥的制品,共四层搁板,内装有冷冻管和油加温管,升华干燥在此箱内进行,箱内须无菌;(2)冷凝器:主要作用收集干燥箱内升华过来的水蒸汽,使之冷凝成霜;(3)冷冻机:用氟利-22冷冻剂;(4)真空泵:前级为旋转式真空泵,并配以罗茨泵,真空度空载可达0.01mmHg;(5)油加热系统:主要提供药品升华干燥时所需的升华热。使用要点如下:
(1)作好开车准备,检查各部是否正常。
(2)预冻与冻结:先调节各种仪表和开关,使干燥箱制冷,待搁板温度符合制品要求时,将制品迅速装入箱内进行冻结,根据制品的性质确定冻结时间和温度。一般搁板温度可维持在-30±0.5℃,时间2-3小时或更长,即可由冻结转入干燥。
(3)干燥:先将冷凝器制冷,待温度达-45℃后,开启真空泵,待真空度至表压750mmHg后再打开罗茨泵,然后缓缓打开冷凝器与干燥箱之间的大蝶阀,停止干燥箱制冷,待干燥箱真空泵在0.1mmHg以下可转入加温升华。待制品温度升至0℃以上时,再视药品耐温情况进行加温,直到各层温度趋于一致并继续保温干燥一定时间后即可结束。
(4)制品出箱与化霜:制品出箱后,再用60-70℃水使霜溶化,医学教育`网搜集整理然后将水放出,并用热空气吹干。
(5)制品出箱后,应立即熔封或密封。
3、冷冻干燥工艺
药物制品在冷冻之前的处理同水溶性注射液,然后采用无菌操作法将药液分装在注射容器内,送入冷冻干燥机的干燥箱中进行冻结,升华、干燥。由于制品升华必须在固体状态进行,因此预冻是冷冻干燥的重要环节。预冻温度一般是指产品在升华前必须达到的温度。如不经过预冻而直接抽真空,易产生类似“沸腾”现象。如果制品在“沸腾”中冻结,部分制品可能冒出瓶外,造成药液损失或使制品凹凸不平。预冻方法有速冻法和慢冻法两种。医学教育`网搜集整理前法是在制品进箱前,先将干燥箱温度降至-40℃到-45℃,再将制品送入箱内,以造成较大温度差,从而使致冷作用迅速,制品急速冷却。后法系每分钟降温1℃,形成的晶粒肉眼可见。
不同制品对冻结程度要求不同,升华干燥的操作也不相同,常用有两种,一种是一次升华法,另一种为反复预冻升华法。前法系指制品一次冻结,一次升华即可完成干燥的方法,适用于共熔点在-10℃到-20℃的制品,结构单一、粘度和浓度均不大,装量厚度在10-15mm.后法适用于蜂蜜、王浆等结构复杂、粘稠的产品,它们在升华过程中往往杂块软化,产生气泡,使制品表面形成粘稠状的网状结构,为了保证制品达到干燥,可将共熔点为-25℃的制品速冻至-45℃,然后升温至共熔点附近,维持30-40分钟,再降温至-40℃,如此反复处理,直到制品中水分不能使制品再溶为液态。待制品水分已基本被蒸发,且温度已回升到0℃以上,为尽可能除去残余的水,需要进行真空干燥,干燥的温度应根据制品性质确定。
4、冷冻干燥过程中常出现的异常现象
(1)含水量偏高:一般在1-3%,但装液量过多、干燥时热量供应不足、真空度不够、冷凝器温度不够低等,可造成含水量偏高。可采用旋转冻干机提高冻干效率或用其它相应措施解决。
(2)喷瓶:预冻温度不够低,产品冻结不实;升华时供热过快,局部过热,造成少量液体存在,在高真空时少量液体喷出而形成“喷瓶”。因此,必须控制预冻温度在共熔点以下10-20℃,加热升华时温度不超过共熔点。
(3)产品外观不饱满或萎缩成团粒:药液浓度太高,内部升华的水蒸汽不能及时抽去,与表面已干层接触时间较长使其逐渐潮解,体积萎缩,致外形不饱满。可在处方中加入填充剂如氯化钠、甘露醇或反复冷冻升华,改善结晶状态与制品的通气性,使水蒸汽顺利逸出,改善产品外观。
(4)澄明度问题:由于无菌室洁净度不够造成。应加强人流、物流与工艺的管理,严格控制环境污染。