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基因表达调控

2009-07-10 19:01 医学教育网
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  本章的主要内容:

   基因表达调控的基本概念、特点、基本原理。乳糖操纵子的结构、负性调控、正性调控、协调调节、转录衰减、SOS反应。真核基因及基因表达调控的特点、顺式作用元件和反式作用因子的概念、种类和特点. 以及它们在转录激活中的作用。

  本章的要点:

  第一节 基因表达调控基本概念与原理

  一、 基因表达的概念

  基因是一段DNA分子,编码一种多肽链或 RNA。基因通过转录和翻译产生具有一定功能的蛋白质的过程。大多数基因的表达产物是蛋白质,部分基因如rRNA和tRNA 基因的表达产物是RNA.

  二、基因表达的特点

  (A)时间特异性或发育阶段特异性、(B)空间特异性或组织细胞特异性,(C)有两种表达方式,管家基因几乎在所有的细胞和所有的发育阶段持续表达,基本不受环境因素的影响,只受启动子调节。另外一些基因的表达受环境因素的诱导或阻遏。(D)基因表达可在多层次上受到调节如基因、转录、转录后加工 翻译和翻译后加工等水平上进行调节。但最主要的是转录水平的调节,本章讨论的内容是原核基因和真核基因转录水平的调节。

  三、基因转录激活的基本要素

   (A)特异的DNA调节序列 是调节基因转录的DNA片段,如原核生物操纵子调控区中的启动序列、操纵序列、CAP蛋白结合位点和真核基因的启动子、增强子和沉默子等。(B)调节蛋白 是调节基因转录的蛋白因子,如原核生物的阻遏蛋白和CAp蛋白、真核生物的基本转录因子和特异转录因子等。(C)RNA聚合酶 是催化基因转录最主要的酶。原核生物只有一种RNA聚合酶,催化所有RNA的转录。真核生物有三种RNA聚合酶,催化不同RNA的转录。DNA调节元件和调节蛋白可以通过影响RNA聚合酶的活性来调接基因转录激活。

  第二节 原核基因转录调控

  一 原核基因表达调节的特点:

  (A)σ因子决定RNA聚合酶识别特异性,帮助RNA聚合酶识别不同启动子,对不同基因进行转录。(B)转录调节普遍采用操纵子模式, 原核生物功能相关的基因往往串联地排列在一起,在一个共同的调控区的调节下,一起转录生成一个多顺反子,最终表达产物是一些功能相关的酶或蛋白质,它们-起参与某种底物的代谢或某种产物的合成。(C)阻遏蛋白对转录的抑制作用是普遍存在的贡性调节。

  二、乳糖操纵子的结构、负性和正性调节及协调调节

  (A)乳糖操纵子包括三个结构基因(Z、 Y、 A)三个调节序列:启动序列、操纵序列和CAP蛋白结合位点,以及一个调节基因,调节基因编码阻遏蛋白。(B)、阻遏蛋白的负性调节 蛋白质与DNA结合抑制基因的转录属于负性调节。操纵序列是控制操纵子中结构基因转录的开关,阻遏蛋白与操纵序列结合可阻止RNA聚合酶对结构基因的转录。当乳糖存在时,乳糖的分鲜产物半乳糖与阻遏蛋白结合,导致阻遏蛋白与操纵序列解离,诱导基因的转录。(C) CAP的正性调节 蛋白质与DNA结合增强基因转录属于正性调节。在启动子上游子存在CAP结合位点, CAP与其结合后可促进RNA聚合酶与启动秀列结合,从而促进转录。但是,CAP单独不能与其位点结合,只有与cAMP形成复合物后才能与CAP位点结合。细胞内葡萄糖缺乏时,cAMP水平升高,cAMP一CAP复合物形成并与CAP结合位点结合,促进RNA聚合酶与启动序列结合并启动转录。葡萄糖丰富时,cAMP水平降低,cAMP一CAMP复合物不能形成,CAP不能与DNA结合,不能启动转录。(D)、协调调节 即阻遏蛋白的负性调节与CAP蛋白正性调节的协同作用。当阻遏蛋白与操纵序列结合封闭转录后,CAP不能启动转录,但是阻遏蛋白脱离操纵序列而解除封闭后,如果没有CAp的作用也不能启动转录,所以乳糖操子的诱导作用即需要乳糖的存在又需要葡萄糖的缺乏。

  三、 操纵子的其他转录调节机制

  (A)转录衰减作用 最早在阻遏型的色氨酸操纵子发现,当色氨酸丰富时,核蛋白体迅速通过前导编码序列!使后面的序列形成衰减子,导致RNA聚合酶的脱落和转录终止。转录衰减实质上是转录和前导肽翻译过程的偶联,,是原核生物特有的转录调节机制。(B)S0S反应 是大肠杆菌特有的一种DNA损伤修复机制 . 参与DNA损伤修复的一些S0S基因受一个共同的LexA阻遏蛋白的控制,正常情况下LexA与DNA结合阻止了这些基因的表达,当紫外线照射造成DNA损伤时,Rec蛋白产生蛋白水解酶活性,使LexA蛋白水解失活,导致S0S基因转录表达,并对损伤的DNA进行 修复

  第三节 真核基因转录调节

  真核基因数量多,基因表达调节机制复杂,基因表达可在DNA、染色质、转录、转录后加工、翻译和翻译后加工等水平上调节,但最主要的是转录水平的调节。

  -、 真核基因组结构特点

  (A) 真核基因组结构庞大,由30亿碱基对组成,有4万多个基因。(B)单顺反子 真核细胞一般以一个基因为转录单位,转录产物是单顺反子、即编码一种多肽的mRNA。(C)重复序列 真核基因组中编码序列只占5一10%,其余80-90% 是非编码序列,其中有大量的重复序列。重复序列长短不同,重复率不等,而且具有种属特异性。(D)基因不连续性 真核基因的编码序列不连续排列,被一些非编码序列间隔开,编码序列称外显子,非编码序列称内含子。

  二、真核基因表达调节特点

  (A)RNA聚合酶 原核生物只有一种RNA 聚合酶,真核生物有三种,分别转录不同的RNA,RNA聚合酶II负责转录蛋白质的基因 ,因此该酶最为重要 。(B)活性染色质结构的变化 基因转录可在染色质水平上调节,基因转录激活的染色质在结构和性质上发生如下变化;(1) 由于转录激活区组蛋白部分脱落,产生DNase I超敏位点 。(2)DNA 拓扑构像发生变化,DNA转录时,RNA 聚合酶的前面是正超螺旋,后面是负螺旋。(3)DNA碱基修饰变化 转录激活的基因处于低甲基化状态。(4)组蛋白的数量、结构和化学修饰发生变化 (C)正性调节占主导地位 蛋白质与 DNA结合抑制转录是负性调节, 蛋白质与 DNA结合后促进基因转录是正性调节。 在原核生物中阻遏蛋白与 DNA结合抑制转录是负性调节。在真核生物中有许多转录激活因子,它们与增强子DNA结合促进转录属于正性调节。

  三、真核基因转录激活调节

  真核基因转录激活也需要DNA调节序列 调节蛋白和RNA聚合酶三大要素。(A)顺式作用元件 真核生物的DNA调控元件称为顺式作用元件, 包括启动子,增强子和沉默子。它们通过DNA和蛋白质、蛋白质和蛋白质的相互作用,最终改变RNA聚合酶的活性而调节转录。典型的启动子由TATA盒及其上游的GC盒和CAAT盒组成 。增强子是远离启动子的、可促进转录的调控元件,其作用与方向和位置无关,而且具有组织特异性。它一般与转录激活因子结合,通过作用于转录起始复合物增强RNA聚合酶的活性 ,从而促进转录。沉默子是一种负性调控元件,它与转录抑制因子结合抑制转录。(B)反式作用因子 是影响基因转录的调节蛋白,包括基本转录因子和特异转录因子,基本转录因子与RNA聚合酶构成转录起始复合物,有人将它们称为RNA聚合酶的亚基, 它们在所有的细胞中都存在 ,对于三种RNA聚合酶,除个别基本转录因子都是通用的。特异转录录因子包括转录激活因子和转录抑制因子,前者与增强子结合增强基因转录,后者与沉默子结合抑制基因转录。转录因子一般含有DNA结合域和转录激活域,前者是转录因子与DNA结合的位点,如锌指结构和碱性氨基酸组成的螺旋. 后者是转录因子与转录起始复合物中某种蛋白质相互作用的位点,此外,某些转录因子还有蛋白质和蛋白质相互的结构域

  (三)mRNA基因转录激活及其调节

   mRNA基因是蛋白质基因,在基因组中占据绝大多数,由RNA聚合酶II转录,真核RNA聚合酶II与十几种基本转录因子结合成转录起始复合物,对蛋白质基因进行转录。基本转录因子中只有TFII D可以和TATA盒结合. TFII D由TBP(TATA结合蛋白)和十几种TBP相关因子(TAF)构成。真核基因调节的三大要素是顺式作用元件 反式作用因子和RNA聚合酶,它们通过DNA和蛋白质及蛋白质和蛋白质的相互作用调节的转录。例如一种转录激活因子和某种增强子结合,通过作用于转录起始复合物中的某种蛋白质引起RNA聚合酶的构想改变或化学修饰,最终导致其活性增加,从而激活转录。虽然增强子距离启动子和RNA聚合酶很远,但是DNA可以弯曲,使转录激活因子与启动子上的转录起始复合物靠近,与复合物中的某种蛋白质(TBP或 TAF)相互作用,然后通过它作用于RNA聚合酶,从而激活转录。

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