慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以进行性发展、不完全可逆的气流阻塞为特点的慢性呼吸系统疾病，是世界范围内引起死亡的第四大原因，目前患病率持续上升。COPD是多基因疾病，探讨基因多态性与该病的关系可帮助人类认识其病因、机理，为治疗及预防提供帮助。

　　关键词  慢性阻塞性肺疾病；基因多态性

　　70年代中期国外学者开始研究COPD在家族中的流行情况，发现COPD患者的亲属中发病率明显高于正常人，发病存在家族聚集倾向[1].不同国度、不同民族对COPD易感性也不同，而这种差别不能用生活习俗及已知的其他危险因素来解释。提示遗传易感性在COPD发生中起作用，而基因是决定其遗传易感性的关键因素。

　　1  COPD与几种酶的基因多态性

　　氧化-抗氧化失衡是导致COPD发生发展的重要机制。正常情况下，人体的外源性氧化物质通过Ⅰ相和Ⅱ相代谢反应后失活被排除体外，机体有足够的抗氧化能力来维持平衡。烟雾中含有大量的氧化物质，吸入体内后通过氧化应激反应直接对肺脏造成损伤，并使蛋白酶-抗蛋白酶失衡，这一过程有多种酶参与和调节。

　　1.1  α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）  α1-AT是NE的主要抑制剂，α1-AT基因有数十种变异，其中最常见的基因变异为M、Z，纯合子ZZ基因型被确定与COPD发病有关，但该基因型频率极低，变异仅能解释1%~2%的肺气肿患病，说明可能还有其他基因参与。

　　1.2  微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）  mEPHX是由支气管上皮细胞表达的具有解毒功能的异生物代谢酶，可代谢香烟烟雾中高反应环氧化物中间产物。人类mEPHX基因定位于1号染色体长臂上，是单基因酶。该基因多态性表现在外显子3（Tyr/His113）和外显子4（His/Arg139）上，前者为T/C，Tyr被His取代，酶活性减少50%，称为慢等位基因；后者为A/G，His被Arg取代，酶活性增加25%，称为快等位基因。mEPHX113和139位点的氨基酸变异可能通过影响mEPHX蛋白的稳定性而改变酶的功能活性。观察吸烟COPD患者的mEPHX外显子3和外显子4的同源野生型、杂合型、同源突变型频率分布与健康吸烟者的分布无显著差异，认为mEPHX基因与中国北方汉族人COPD易感性无关[2].

　　1.3  基质金属蛋白酶（MMPs）  MMPs是调节细胞外基质降解、合成的主要酶类，由20种结构和功能相关的蛋白水解酶组成，其中MMP1、MMP9和MMP12与肺气肿关系密切。MMPs增多使气道结构细胞失去正常的支撑作用，参与炎症相关的组织重塑和修复。MMP1G-1670GG和MMP12Asn357Ser多态性与肺功能下降有关[3].COPD者金属蛋白酶-2组织抑制子（TIMP-2）的基因多态性（+853G/C、-418G/C）明显增高，基因突变使TIMP-2活性降低导致患病肺组织中MMP/TIMP-2处于不平衡状态，MMP升高促使COPD的发生[4].

　　1.4  细胞色素P4502A6（CYP2A6）  CYP2A6是参与体内尼古丁代谢的主要酶类，基因变异可改变酶的活性，影响尼古丁的代谢速率，该基因具有高度多态性，已发现22种等位基因。体内实验表明携带CYP2A6*2、*4、*5、*7、*9等等位基因者，酶的活性降低或消失。CYP2A6缺失型等位基因对肺气肿有保护作用，可能由于缺失型等位基因造成酶活性丧失，从而改变了个体的吸烟行为[5].

　　2  COPD与细胞因子的基因多态性

　　2.1  肿瘤坏死因子α（TNF-α）   TNF是一种促炎细胞因子，由单核/巨噬细胞分泌，有TNF-α、TNF-β 两种类型。TNF-α可促进气道平滑肌增殖和改变平滑肌功能，诱导自身和IL-1、IL-6等细胞因子的产生。TNF-α的基因长4kb，应用聚合酶链反应-单链构象多态性（PCR-SSCP）技术对TNF-α基因启动子区域进行分析， -308位存在G/A等位基因多态性，其中G等位基因频率较高，为野生型；A等位基因频率较低，为突变型。TNF-α-308位G/A多态性可影响TNF转录，该位的碱基突变影响TNF产量。TNF-α-308位基因多态性与吸烟相关的COPD关系密切[6].通过TNF-α基因敲除小鼠的研究，在吸烟导致的急性炎症、组织的不断破坏和肺气肿的前期病变中TNF起关键作用，TNF-α启动子多态性在筛查吸烟的COPD患者中起重要的指导作用[7].而研究显示TNF-α启动子等位基因不影响白种人吸烟人群中COPD发生发展，在个体易感性中TNF基因不是主要的基因危险因素[8].上述结论的不一致，揭示TNF基因中有未发现的突变，或与其它基因的变异有协同作用。

　　2.2  转移生长因子-β1 （TGF-β1）   TGF-β1属一组调节细胞生长和分化的超家族分子，由淋巴细胞和单核细胞产生。在炎症的细胞扩增和分化中可抑制MMPs对弹性纤维的消化，加速其构建，促进基质蛋白的合成和分泌，帮助修复COPD高危人群和吸烟人群的肺组织损伤。TGF-β1基因具有多态性，核苷酸+869（T/C）多态性即密码子10中Leu被Pro替换，Pro等位基因的表达与TGF-β1的生成增多相关。COPD中Pro等位基因频率高，起保护作用[9].对TGF-β1启动子基因多态性分析，-800A等位基因频率在COPD组高于健康组，而健康组中-509T等位基因的频率明显高于COPD组，TGF-β1启动子基因单核苷酸多态性可能与COPD相关，-800A/-509T单基因型可能是COPD易感因子之一[10].

　　2.3  白细胞介素-13（IL-13）  IL-13主要由Th细胞产生，是参与多种炎症细胞功能调节的前炎细胞因子，人的IL-13基因定位于5号染色体，由4个外显子和3个内含子组成，该基因具有高度多态性，现已在序列内发现了多个单核苷酸位点。对荷兰人IL-13基因多态性与COPD易感性的关系研究 ，发现COPD患者中-1055等位基因频率高于健康人，提示IL-13启动子多态性参与COPD的进展[11].

　　3  COPD的几种其它候选基因

　　3.1  肺泡表面活性物质相关蛋白（SPs）   SPs是肺泡表面活性物质的重要组成成分，起着内在的宿主防御功能和调节炎症反应的作用。SPs包括SPA、SPB和SPD等，起重要作用的是SPA.SPA基因定位于第10号染色体，有两个功能基因SPA1和SPA2，有多个突变位点，主要的在+186位点、+655位点和+667位点。SP基因突变引起SP功能的改变导致一些肺部疾病的发生。SPA基因在+186位点，基因型和等位基因型的分布在COPD患者之间有差异，SPA+186位点基因多态性与中国汉族人吸烟COPD患者的发病有关，但该位点的突变如何影响SPA的表达和活性，有待进一步研究[12].SPB1580 T等位基因型可提高中国汉族人对COPD的易感性，SPB-18A/C位点可能因人种不同而异[13].SP等位基因在对COPD候选人群进行筛选时可作为一种参考，其等位基因标志对该病的研究有帮助。

　　3.2  人β-防御素-1（HBD1）  人β-防御素（β-defension，HBD）是一种广谱抗微生物活性的小阳离子多肽，可以抗革兰氏阳性杆菌、革兰氏阴性杆菌和真菌等，在初始免疫系统中是一种主要的效应分子，尤其是HBD1持续表达于人类气道上皮，在黏膜免疫中起重要作用。HBD1基因定位于8p23.2-p23.1，包含两个外显子和一个内含子，外显子上存在突变位点。外显子2（基因的1 654位）存在着鸟嘌呤-腺嘌呤的突变，使HBD1多肽中38位的氨基酸由Val转变为Ile，COPD组中Ile38等位基因的频率（15.0%）远高于对照组（2.1%），推测Ile38可加速了吸烟导致的COPD病程进展，或作为COPD独立危险因素存在[14].

　　3.3  维生素D结合蛋白（VDBP）  VDBP又称Gc-globin，是巨噬细胞激活因子的前体物质，也是吞噬细胞的一种协同化学趋向素，在肺的慢性炎症中起作用。COPD患者中VDBP1F同种基因型比例（32%）高于对照组（17%），提示1F-1F基因型者易患COPD，而等位基因2对COPD的发生有保护作用[15].近年关于COPD遗传易感性的研究逐渐增多，除上诉易感候选基因外，血管紧张素转换酶（ACE）、内皮一氧化氮合酶（eNOS）、IL-9、IL-11、人类白细胞抗原（HLA）等也与COPD发病有关，但目前除肯定α-抗胰蛋白酶的基因多态性与COPD易感性有关外，其他候选基因与COPD易感性的关系还不明确，可能因为种族、民族及其他研究因素的不同，造成结果存在差异。以上均说明COPD并非单基因遗传，而是一种多基因相关的疾病。未来随着大规模的家系分析和使用单核苷酸多态性广泛基因组的相关研究，会有更多的COPD易感候选基因被发现，从而提高人类对该病基因危险因素的认识。