贲门失弛缓症的病因迄今不明。一般认为，本病属神经原性疾病。病变可见食管壁内迷走神经及其背核和食管壁肌间神经丛中神经节细胞减少，甚至完全缺如，但LES内的减少比食管体要轻此致。动物实验显示，冰冻刺激或切断胸水平以上段迷走神经（双侧），可引起下端食管缺乏蠕动和LES松弛不良。而在切断单侧或下段胸水平以下迷走神经并不能影响LES的功能。由此可见，迷走神经的支配仅止于食管的上段，而食管下端的功能则由食管壁肌间神经丛支配，其神经递质为嘌呤核苷酸和血管活性肠肽（VIP）。有人测得在本病患者LES内的VIP为8.5±3.6mol/g，医学|教育网搜集整理明显低于正常人（95.6±28.6mol/g）。VIP具有抑制静息状态下LES张力的作用。LES内VIP的明显减少，因LES失去抑制作用而张力增高，乃引起失弛缓症。

　　一些食管失弛缓症的慢性动物模型是经双侧颈迷走神经切断术或用毒素破坏迷走神经背核或食管壁肌间神经丛的神经节细胞而产生的。此外，南美洲锥虫侵入食管肌层释放出外毒素，破坏神经丛，可致LES紧张和食管扩大（Chageas病），胃癌侵犯LES的肌层神经丛也能引起与本病相似的症状。某些食管贲门失弛缓症者的咽下困难常突然发生，且具有迷走神经和食管壁肌层神经丛的退行性变，故也有人认为本病可能由神经毒性病毒所致，但迄今未被证实。虽曾有文献报道，在同一家庭中有多人同患本病，也偶见孪生子同患本病者，医学|教育网搜集整理但本病的发生是否有遗传背景，尚不能肯定。