外阴黑棘皮病发病原因尚未清楚，可能是由一种细胞水平的增强刺激因子作用于角质形成细胞及成纤维细胞的受体所致。肿瘤产物似乎是恶性黑棘皮病的病因，但胰岛素抵抗被认为是多数无恶性肿瘤的黑棘皮病病人的病因，胰岛素与其经典受体结合产生生物学作用，其受体是一种单基因编码的糖蛋白，位于第19对染色体的短臂上，在细胞膜上胰岛素与其受体结合形成复合物，使细胞质溶解，以后此受体可重复利用或在溶酶体中降解。在此种复杂过程中胰岛素受体功能可被多种缺陷阻断，产生胰岛素抵抗医学|教育网搜集整理。这些缺陷包括缺乏胰岛素或有胰岛素抗体，经典胰岛素受体数量减少或结合力减弱，也可由于未能激活酪氨酸激酶受体而致异常信号传递。胰岛素抵抗亦可发生于胰岛素样受体，如高浓度的胰岛素可激发胰岛素样生长因子1受体，并介导表皮细胞增殖，又如高浓度胰岛素也可以与生长介质样肽受体结合，刺激生长，形成A型综合征。有些黑棘皮病病人有胰岛素受体抗体，说明黑棘皮病与多种自身免疫性现象和特征有关，也可以解释各种B型综合征出现的症状。恶性黑棘皮病多数是由肿瘤产物的分泌物引起，此种分泌物具有在细胞受体水平上胰岛素样活性，其中如转化生长因子（TGF-a）在结构上与表皮生长因子（EGF）相关，但抗原性相异是可能发生黑棘皮病的因素，因为在体外试验中其对角质形成细胞有显著的促进有丝分裂的作用。

黑棘皮病也可能由药物或自身免疫作用引起，如皮下注射胰岛素可引起局部黑棘皮病，有1例黑棘皮病发生于移植物抗宿主反应。