预防本病的关键在于合理使用抗生素，但不要长时间、大剂量使用抗生素。

艰难梭菌的大多数菌株在体外对许多抗生素敏感，包括青霉素、四环素和喹喏酮类。但对由该菌引起的肠道病通常仍采用口服万古霉素或灭滴灵治疗。对于不能耐受口服抗生素治疗的病人可采用肠道给药。

研究发现，滥用抗生素已经使肠道艰难梭菌具有了的耐药性。近年来，不断有报道医院内暴发艰难梭菌。2005年因感染艰难梭菌而导致的死亡人数，已经是1997年的两倍。通常情况下，医用酒精都不能杀灭艰难梭菌。以前抗生素是艰难梭菌的克星，但随着滥用抗生素的日益普遍，艰难梭菌对抗生素也产生了的耐药性，感染艰难梭菌而导致的死亡率越来越高。研究人员呼吁，人们要养成良好的生活习惯，饭前便后是用肥皂洗手，普通感冒不要乱服抗生素。