氮卓斯丁（Azelastine）

【商品名】Azeptin ASTELIN

【异名】Azelastine hydrochloride 盐酸氮卓斯丁、卓苄酞嗪

【化学名】（±）-4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮杂卓基-4）1（2H）酞嗪酮盐酸盐

【性状】白色结晶粉末,无臭,味苦,易溶于氯仿、二氯甲烷和冰醋酸, 略溶于甲醇,微溶于水或无水乙醇,不溶于丙酮和乙醚。熔点为225-229℃。

【体内过程】分别口服氮卓斯丁1mg、2mg、3mg和4mg后，在3-4 小时达血浆峰值浓度，峰值浓度分别为0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml和l2.7ng/ml。每日两次，每次3mg连续口服3-4天可使血浆浓度稳定在3-4ng/ml；口服1-3mg 时达血浆峰值浓度时间为4小时，口服4mg时为5小时。氮卓斯丁的生物半衰期约为16-25小时。 口服后以肝脏代谢为主，生物利用度78%，成年健康人一次口服10mg，72小时内仅有2.5%以原形从尿中排出，1.2%从粪便排出；口服4.4mg时，120小时内经肾脏排泄25%, 经消化道排泄为53.2%。代谢产物中的去甲基盐酸氮卓斯汀为活性成分，半衰期约为42小时。

【药理机制】自1981年在日本发现氮卓斯丁以来，许多实验室对其进行了广泛的基础和临床药理研究，但至今其药理机制尚未完全阐明。氮卓斯丁衍生于酞嗪，分子式为C22H24 CIN3O.HCI，分子量是418.37。氮卓斯丁是模拟酮替芬的化学结构，经过结构改造而成，因此不仅在结构上与酮替芬相似，在药理机制和临床效应方面也非常接近。最初认为其仅具有H1受体拮抗作用，因此被列为抗组胺类抗过敏药物，但进一步研究证实，氮卓斯丁除具有拮抗组胺作用外，尚有多种抗过敏机制，被认为是一种作用较强的、作用时间长、具有抗气道炎症性质，兼有改善过敏性鼻炎症状的哮喘治疗新药。氮卓斯丁广泛的药理作用和良好的临床疗效引起了临床医生的关注，在欧美各国已广泛使用。目前认为氮卓斯丁治疗哮喘的机理至少有以下几个方面作用：

1、直接阻断组胺与H1受体的结合：氮卓斯丁具有选择性地结合H1受体的药理活性，其对H1受体的结合作用是所有抗组胺药物中最强的，由于其与H1受体的结合是一种非竞争性的结合形式，不易被局部的高浓度组胺所替代。

2、抑制肥大细胞释放组胺、白细胞三烯：氮卓斯丁可以增强肥大细胞的膜稳定性，抑制肥大细胞释放组胺、白细胞三烯等炎性介质，其抑制抗原及非抗原刺激导致的肥大细胞释放组胺的作用比酮替芬、色甘酸钠、茶碱和阿司咪唑强5000倍。其机理为氮卓斯丁可以抑制细胞内的5-脂氧合酶的活性，阻断钙离子内流，增加了cAMP水平而起到肥大细胞膜稳定作用。动物实验表明，氮卓斯丁可以显著地抑制豚鼠、大鼠和家兔的肥大细胞/ 嗜碱细胞释放组胺、白细胞三烯等炎性介质的活性。氮卓斯丁可在肺和气道内被肺泡巨噬细胞选择性地吸收，并抑制其释放细胞因子和白细胞三烯。氮卓斯丁对由变应原、A23187和48\80复合物诱导的人肥大细胞的释放活性也有明显地抑制作用,但对肥大细胞的自发性释放均无作用;当氮卓斯丁的浓度在1-30umol\L时,其可以抑制肥大细胞释放白细胞三烯,作用强度是剂量依赖性的。

3、拮抗其他炎性介质：动物实验表明，氮卓斯丁可以显著抑制硫肽白三烯诱发的豚鼠实验性哮喘。临床研究表明氮卓斯丁可以显著地抑制人类吸入硫肽白三烯所诱发的支气管平滑肌痉挛活性。此外动物试验还先后证实了氮卓斯丁可以拮抗缓激肽、P物质、5-羟色胺和血小板激活因子等炎性介质。其中以拮抗白细胞三烯的作用较强。

4、抑制气道炎性细胞的数目和释放活性：动物实验证实氮卓斯丁可以显著减少哮喘豚鼠变应原吸入激发试验后诱发的嗜酸细胞数目的增加。研究还证实氮卓斯丁还可抑制小鼠体内巨噬细胞合成白细胞介素-1和TNF-α的能力。近年发现氮卓斯丁可以抑制人类的嗜酸细胞、 中性粒细胞和巨噬细胞合成和释放硫肽白三烯，同时还可抑制哮喘患者的嗜酸细胞合成PAF 的能力。

5、抑制磷酸二酯酶的活性，增加细胞内cAMP的浓度：

6、增强气道内β2肾上腺素能受体的敏感性, 逆转长期使用β2受体激动剂引起的β2肾上腺素能受体的低调节。

氮卓斯丁除具有以上药理作用外，还可抑制迷走神经释放乙酰胆碱的作用和阻止靶细胞钙离子内流的作用等，长期服用还可降低气道高反应性。

【临床应用】

氮卓斯丁是由德国Asta-werk公司在1986年首推上市， 是一种口服吸入皆有效的、可以防治哮喘病的抗组胺类抗过敏药物，具有较强的气道抗炎效应。现已经在欧美等10余个国家上市，1997年氮卓斯丁气雾剂获美国FDA批准。从目前的研究状况来看氮卓斯丁是一种很有前途的、具有抗炎性质的治疗哮喘的新药。临床研究表明单次口服氮卓斯丁8.8mg可缓解支气管痉挛达6-8小时，其支气管解痉效应接近吸入β2-受体激动剂，强于茶碱缓释剂。变应原支气管激发试验前口服氮卓斯丁8mg可以双相抑制速发相哮喘反应和迟发相哮喘反应。每日2次，每次4mg，连服二周可显著改善成人和青少年哮喘的病情。在改善肺通气指标方面，口服氮卓斯丁8mg，每日2次，与口服茶碱缓释片700mg/日或酮替芬20mg/日的疗效相似。 低剂量氮卓斯丁在防治轻中度哮喘中也取得了良好的疗效，在一项对54例哮喘患者的观察证实，每日口服氮卓斯丁4mg,52% 的患者在连服两周后症状得以明显改善，四周和六周后分别有74%和81%的患者症状明显改善，肺功能也得以明显好转。最近，一个国际联合研究氮卓斯丁的小组的研究结果认为，氮卓斯丁在缓解哮喘症状方面明显优于安慰剂。

在几项对小儿哮喘的疗效观察中证实，3-5岁的哮喘患儿每日2次，每次1mg ，用药期间轻中度哮喘患儿的临床症状可以完全得以控制；中重度哮喘患儿可以明显减少哮喘的发作次数和减轻发作的严重程度，肺功能指标明显改善；在5 岁以上的患儿每日2次，每次5mg也取得了相似的疗效，在对136例5-12岁的哮喘儿童， 给予氮卓斯丁2-4mg,每日两次,可以取得优于口服酮替芬1mg,每日两次的疗效。

氮卓斯丁在改善哮喘症状的同时，还同时具有改善过敏性鼻炎和异位性皮炎的作用，对改善哮喘患者的特应性素质有一定作用。

【剂型和剂量】盐酸氮卓斯丁片剂，有每片4mg和2mg两种。成人和12 岁以上青少年的临床推荐剂量为4mg，每日2次；为预防夜间凌晨的哮喘发作，可于睡前顿服8mg。对于6- 12岁的儿童可给以2mg，每日2次。此外该药已制成MDI吸入剂型和供儿童使用的0. 2%的颗粒制剂投放市场。

【副作用】氮卓斯丁的副作用发生率较低，且较为轻微，哮喘病人口服本品4mg/天，副作用总发生率为7—14%，而8mg/天为18—25%。口服给药时的副作用主要是嗜睡和倦怠感，发生率为3-18%,；味觉异常也较为常见，发生率在2-26%； 其他不良反应较为少见，包括偶有口干、恶心、食欲不佳、腹痛、腹泻、手足麻木、体重增加、颜面发热、药物疹和肝脏酶活性增加，其发生率在均在5%以下。吸入给药时副作用明显减少。志愿者口服大剂量氮卓斯汀的研究表明，本品与红霉素、酮康唑、雷尼替丁和茶碱之间无相互作用；对合用红霉素或酮康唑的病人进行检测，未发现影响心脏的传导系统。

【注意事项】

1. 动物实验证实大剂量氮卓斯丁有致畸作用，故妊娠期、哺乳期妇女应慎用本品。FDA将氮卓斯丁划为孕妇用药的C类（较不安全）；

2. 目前尚无对新生儿和婴幼儿安全性的研究资料。

3.因有嗜睡副作用，驾驶员等具有危险性的机械操作者应禁用或慎用。

4.酒精可以增强氮卓斯丁的中枢抑制作用，因此服药期间不应饮酒。