郭雁宾 女 主任医师，首都医科大学附属佑安医院、首都医科卫生大学附属第九临床医学院教授。

什么时候是抗病毒治疗的最好时机

抗病毒治疗首先病人要有病毒复制，比如小三阳的病人DNA阴性不用抗病毒治疗。

第一个条件就是有病毒复制，第二个，转氨酶至少要高到两倍以上，中国乙肝治疗指南里面指出，转氨酶要至少两倍以上，这样转氨酶效果比较好。转氨酶越高，自己的免疫功能调动的越好，乙型肝炎感染以后病人自己的免疫功能要清除病毒，如果在转氨酶正常的时候，病毒效果不好，转氨酶越高，抗病毒效果越好。临床上有一个错误的概念，病人转氨酶一高就要用一些压酶的药，这样是错误的。乙肝防治指南，如果用核苷类物转氨酶没有说要多少倍以上，如果用干扰素类就10倍以下。干扰素还有提高免疫的作用，如果有些病人比较重，用了干扰素以后出现黄疸。

恩替卡韦这种新上市的药做了临床实验，转氨酶在1.2倍，也就是转氨酶50以上的病人也曾经进行抗病毒治疗，效果也是不错的。如果病人转氨酶不太高，不到两倍的水平，又需要抗病毒，有两个方法。第一个方法，可以用一些免疫刺激剂使病人的转氨酶升高，达到抗病毒的基线。第二个方法，可以使用一下恩替卡韦，有临床资料证明是有效的。

慢性乙肝定期要查肝功和病毒指标检测

对于慢性携带者来说，要半年、最长一年一次，如果不抗病毒治疗，有些病人也不用药，但是要定期复查，如果是慢性肝炎的病人，曾经有过转氨酶高，就要定期到医院复查。病毒性肝炎是比较长期的疾病，会经常拖着你。在转氨酶升高的时候，要及时抓住时机，效果比较好。

大家非常重视乙型肝炎的肝功，这里面有两方面。一方面因为肝功是比较普及的，我们任何一个地区任何一个县医院都可以查，但是光看乙型肝炎的转氨酶高低是不行的，除了这个以外必须要看看病人到底有没有乙型肝炎的病毒复制活跃，一个是两对半e抗原是不是阳性，第二要查DNA是不是阳性。DNA比e抗原更能反映病毒的活跃程度。如果在进行抗病毒的过程当中，抗病毒的时候头三个月每个月检查一次，如果是携带者，至少半年要查一次。

抗病毒药物各自的优缺点

干扰素的作用机制是多途径的，除了能够通过产生抗病毒蛋白，影响乙型肝炎病毒的复制水平以外，还可以提高病人的免疫功能，它的作用机制是多方面的。而核苷类似物主要是抑制病毒的DNA，途径比较少。从这一点来说，最近有一些临床观察或相关少量的报道，有些病人吃了博路定或者吃了拉米夫定以后也有转氨酶升高的迹象，有人推测核苷类似物是否有一定的提高免疫力的作用，但需要实验进一步证明。

干扰素的疗程比较固定，一般一年，最多一年半。干扰素血清转换率比较高，一年的血清转换率30%-50%，用得好的可以达到60%-70%，大三阳变成小三阳。但是干扰素又有不足的地方，不太方便，老得肌肉注射，短效隔日一次，毒副作用比较大，用完之后有感冒症状，还有些病人引起血小板下降，还有其它的毒副作用，各个系统可能都有牵连，长期应用病人有脱发、食欲不振、恶心，影响病人的生活质量。

核苷类似物的优点，DNA转阴特别快，用干扰素不会三个月DNA就转阴，而用核苷类似物作用于酶，这种情况DNA转得非常快。转氨酶下降的比干扰素快，干扰素用的时候有些病人可能引起转氨酶升高。核苷类似物特别方便，每天就吃一片，无论是博路定还是拉米夫定。缺点核苷类似物虽然口服方便，但是E抗原血清转换率比较低。拉米夫定有比较突出的不足，变异率高。一年10%几，两年发生变异30%多，三年百分之六七十。变异之后需要改换其它的药物，还有一个比较重的病人，肝脏储备能力比较差的病人如果用了拉米夫定，有可能出现反跳衰竭。博路定这方面比拉米夫定低，最新资料证明，两年的变异率是0。核苷类似物的疗程不太固定，至少是三年。一年半左右血清转换，过了一年半还要巩固，乙肝防治指南是半年，一般的病人服一年，这样就两年本，一般要和病人交代，要用核苷类似物至少疗程要两年以上到三年。防治指南说不少于一年，一年要停药绝对达不到血清转换的目的。

乙肝治疗如何选择抗病毒药物

择抗病毒药首先要看病人的感染来源，每个病人都能够问出感染来源。

如果是母婴传播的患者初次抗病毒，单用干扰素，根据三四十年国外对干扰素，当时主要是短效干扰素的大剂量、小剂量、长疗程、短疗程，儿童成人的研究，儿童生下来就被感染，单一选干扰素效果不太好。到底选择哪个药，要根据几点。第一点转氨酶升高的水平，如果转氨酶升得不是特别高，比较低的时候不是母婴传播，可以先选干扰素类的。干扰素的优点是一年内的血清转换率比核苷类物要高，可以先用干扰素试一试，如果转氨酶两倍到五倍，甚至五倍以上，选择干扰素和核苷类物都是可以的。抗病毒的目标是三步走，第一步DNA转阴，现在的三个药拉米夫定、恩替卡韦、阿地福威都可以使DNA转阴，但是达到第二步达到e抗原的转阴，第三步是e抗体的转阳，让大三阳变成小三阳，这种情况下不能马上停药，核苷类物要坚持至少半年。我个人经验至少要坚持一年，这样停药以后反跳的几率越低。

这种情况要根据转氨酶的高低，根据病原来源，根据病人是慢性肝炎还是肝硬化，适度应用。到底选哪个药要根据病人感染来源，当时转氨酶的高低，病人的肝脏储备能力大小，是诊断慢性肝炎还是肝硬化，还要根据病人的经济承受能力，根据病人既往治疗的经验，由医生选择恰当的治疗。

慢性乙肝治疗的关键是抗病毒

这是中国乙肝治疗指南所有专家的共识，也是多少年的临床科研观察得出的结论。

因为乙型肝炎是病毒性疾病，非常通俗的道理，比如说你得了细菌性肺炎，这时候发高烧，可以给病人用维生素治疗一部分，但是更重要的治疗要用抗菌药物治疗像青霉素或者其它的抗生素，因为它的病根是细菌。病毒性肝炎是病毒性疾病，它的疾病所以能够发展，可以变成慢性肝炎，可以变成肝硬化甚至肝癌，起动的诱引是病毒，就跟刚才说细菌性肺炎要抗菌一样，病毒性疾病肯定要抗病毒。把病毒清除了，病人的疾病就停止发展了，所以这是第一步，抗病毒是关键。

第二，很多文献资料证明，病人所以变成肝炎后肝硬化，和肝细胞癌和病毒的载量有正相关性，病毒载量越高，转变成肝硬化和肝细胞癌的几率越高。

第三，应用了抗病毒治疗以后，很多临床实验可以证明应用抗病毒治疗的效果可以达到减少肝硬化发生的比例，减少肝癌发生的比例，影响病毒性肝炎痊愈后的效果。一个是台湾的队列研究，有四万多病人进行了研究，在台湾的七个地区进行。从四万多人群当中观察了11年，从3851例慢性乙型肝炎病毒携带病毒感染者中进行追踪，最后发现病毒的载量和肝癌的发生率有明显的相关性。海门地区也做过同样类似的流行病调查研究，尤其证明DNA的定量高低和愈后有关，所以抗病毒是关键。

第四，虽然乙型肝炎抗病毒是长期的，乙型肝炎病毒性疾病都是比较顽固的，但是我们有很多新药出来了，抗病毒的效果还是不错的。一类是干扰素类，一类是核苷类核物，希望将来有蛋白酶抑制剂，像治疗艾滋病一样有很多新的方法。有了抗病毒的时机，转氨酶升高到两倍以上，一定要抓住时机，不要使劲用压酶的药让转氨酶下去，每次转氨酶升高一次，你的肝脏就要受到损伤，就要有一部分纤维化。多年积累，最后肝脏变硬就是肝硬化，抗病毒是关键，至少有这四个理由。

博路定临床疗效

一．几组数字：

1．博路定最初所做的抗病毒体外实验证明：博路定的抗乙型肝炎病毒的效果是贺普丁的1555倍，是贺维力的1611倍。

2．博路定治疗HBeAg阳性患者，2年HBeAg 的血清转换率为31%，与普通干扰素1年的效果相似。

3．实验证明：初始治疗使用博路定，2年时的耐药发生率为<1%；但对于已经发生YMDD变异者的耐药菌株，耐药率的1年发生率为5.8%。

4．初始用博路定治疗，即使发生耐药，其药物敏感性比基线（非耐药株的敏感性）下降7倍；而如果是贺普丁已经耐药的菌株，再发生了博路定耐药，与敏感株比，则敏感性要下降63倍，也就是说：在贺普丁耐药的患者，服用博路定要比初始治疗采用了博路定而发生耐药的，对药物的敏感性会下降9倍。

5．对贺普丁耐药株，应用博路定，药物敏感性下降8—31倍，但还是比贺维力强50倍。

6．对于初始治疗的患者，博路定服用半年，HBV-DNA降低的效果相当于贺普丁服用2年的效果。

二．博路定的特点和应用适应症总结：

1．是一种高效、安全的新一代核苷类抗病毒药物。

2．突出的优势在于有研究证明其应用2年，耐药发生率为0%。

3．乙型肝炎进行抗病毒治疗目前所要达到的，也能够达到的最终目的是E K抗原的血清转换。而前两部，即HBV-DNA的转阴和E抗原的阴转是为E抗原的血清转换做好了准备。博路定能够较快地完成HBV-DNA的阴转，这就有可能使E抗原较早消失，使E抗原的血清转换较早完成。

4．博路定对于ALT>40U/L，但<80UL/L者可以开始抗病毒治疗，这就扩大了初试抗病毒的人群。但是有一点要了解，那就是，E抗原血清转换率的高低是与其它核苷类似物一样，也与ALT的基础水平有关。

5．就使用博路定而言，初试治疗疗效优于发生变异后的治疗，有条件者最好在初试治疗时采用。

6．博路定可以选择的适应症为：

⑴由于价位较高，可以适用于有经济承受能力者的慢性乙型肝炎初始抗病毒治疗。

⑵用于ALT在正常值2倍以下，有病毒复制，又迫切要求进行抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者。

⑶由于价位较高，可以适用于有经济承受能力者的慢性乙型肝炎应用贺普丁后发生YMDD变异者的抗病毒治疗。

⑷适用于HBV-DNA病毒载量较高者或者难治性慢性乙型肝炎（如母婴传播、父系传播者）

⑸适用于重型肝炎，有病毒复制，病情危机，需要尽早控制乙型肝炎病毒复制，以抢救生命者。

⑹适用于乙型肝炎病情已经进展为肝炎肝硬化，甚至失代偿期，需要长期应用甚至终身服用抗病毒药物，又有一定的经济承受能力者（也可以用贺维力）。

⑺不适用于慢性HBV携带者。

三．应用注意事项：

1．需要空腹服用，可以在早饭前2小时或晚饭后2小时服。但更容易执行的是晚饭后2小时，此点需与患者交代清楚。

2．在博路定的药物说明书中，提到了关于博路定在小白鼠实验中，可以致癌的情况，如此写，是国外公司对药物说明书的明确要求，是严谨的科学态度。但是，在动物实验中，小白鼠和大白鼠应用的药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/d）的42倍和35倍。而且，此种阳性结果，根据ICH[关于致癌试验剂量选择的指导原则]判定，不能被认为会给人体带来相关的危险。

3．对于贺普丁耐药者换用博路定可以不必将两个药重叠，停用贺普丁后立即换为博路定即可。

四．个人抗对病毒药物应用的几点建议：

1．抗病毒一定要选择：

⑴ 适当的时机：

① 携带者不宜使用目前世界上公认的抗病毒药物两大类中任何一类（干扰素和核苷类似物），除非给患者做了肝组织学检查，证明其病理改变在S2（炎症分级）以上。

② 当患者ALT很高时，例如在400U/L以上，不要用很多降酶的药物迫使ALT下降后，再抗病毒，而是要知道，此时最好的抗病毒时机已经到来，要尽早地实行抗病毒治疗，因为即使不给任何治疗，ALT也可能很快地就下降了，病人可能又一次失去了抗病毒治疗的好时机。

③ 对于慢性肝炎患者，如果ALT总在正常1倍以上，达不到2倍波动，可以用免疫刺激剂（IL-2、日达仙、基肽、胸腺五肽等）使ALT升高，但对两类患者（肝炎病情较重，已经向肝硬化发展，肝脏储备能力很差者，或者ALT一直居高不下的青年高酶型）患者要小心。

⑵ 适当的病人（要通过流行病学调查推测感染来源、是否高危人群、对目前疾病轻重及将来可能的发展进行定位，推测其发生血清转换的可能和是否正在自身发血清转换，还是病毒已经变异）。

⑶ 合适的药物：非母婴传播、ALT水平低的首选干扰素；HBeAg阴性者首选核苷类类似物；病情已达肝硬化者需要长期治疗的需选不宜发生变异的药物。也就是要遵循3R（Right time、Right patient、Right drug）原则。

2．要想达到慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最终目的，必须调动机体自身的免疫功能。除非患者ALT已经升高至正常值5倍以上，否则必须加用免疫增强剂。

3．不主张联合用药，但对有些患者可以采取序贯治疗的原则

4．要坚持长期用药的观点，而且此观点在开始给患者进行抗病毒治疗时，就需要让患者了解，以求取得患者的主动配合。据我个人的经验，要达到E抗原的血清转换，如果选用核苷类似物，起码要需1年半的时间才能完成，况且，发生血清转换后，还要坚持服药至少1年，停药前，还要进行准备，如此就需要大约3年的时间了。