头孢尼西钠通常耐受较好，最常见的不良反应为肌肉注射时的疼痛感。发生率大于1%的不良反应有：

注射部位反应：疼痛不适，静脉注射部位烧灼感、静脉炎；

血液系统：血小板增加，嗜酸性粒细胞增多；

肝功能实验室检查异常：碱性磷酸酶增加、血清转氨酶（ALT、AST）增加、乳酸脱氢酶（LDH）增加，谷氨酰胺转肽酶（GGTP）增加；

发生率小于1%的不良反应有：

过敏反应：发热、皮疹、荨麻疹、瘙痒、红斑、肌痛、变态反应、Stevens-Johnson综合征等；

胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、伪膜性结肠炎；

血液系统：白细胞减少、中性白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血、Coombs’实验阳性

肾毒性：偶见血尿素氮、肌酐值升高，间质性肾炎，少有急性肾衰的报道；

中枢神经：抽搐（大剂量或肾功能障碍时）、头痛、精神紧张；

神经肌肉骨骼：关节疼痛。

其他：念珠菌病。

【禁忌】 对头孢菌素类药物过敏者禁用。