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长春花药理分析

2012-08-27 10:56 医学教育网
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药代动力学体内过程:长春碱在消化道内吸收不规律,故不用口服给药,静脉注射后数分钟即离开血液,在1小时内绝大部分集中在肝脏;长春花的生物碱主要由肝脏排至胆道系统而进入肠道,只有5%出现在尿中。

药理作用

1.抗肿瘤作用 从长春花植物中分离出的生物碱,多具抗肿瘤作用,其中以长春碱、长春新碱最有价值,己应用于临床。两者化学结构极相似,但抗瘤谱不尽相同,两药间无交叉抗药性。长春碱主要用于何杰金氏病、绒毛膜癌(对氨甲喋呤已产生抗药者,则需用较大剂量);此外,对淋巴肉瘤、蕈样霉菌病(Mycosisfungoides)、白血病、横纹肌软骨瘤、黑色素瘤、精母细胞瘤、畸胎瘤、星形细胞瘤、网织细胞肉瘤、癌(胸、肺、口腔、胃、结肠、直肠、卵巢、颈部、子宫、膀胱、肾等部位)等的抗肿瘤作用还需进一步肯定。

这些生物碱能降低脱氧核糖核酸与核糖核酸及蛋白质的合成,抑制细胞有丝分裂,使中止于中期,表现为细胞毒(对正常骨髓、毛囊上皮均有抑制作用,使白细胞降低,脱发;但对红细胞、口腔和胃肠道粘膜、部分肝切除大鼠的肝再生则无影响)。

长春碱的作用如一个阳离子与多种蛋白产生沉淀,与Ca++相似。国产长春花总碱的一部分Ac-875,用20-40mg/kg对小鼠艾氏腹水癌及腹水型肝癌均有明显抑制作用,用10mg/kg对大鼠腹水型吉田肉瘤也有较好的疗效。长春碱对艾氏腹水癌细胞本身无破坏作用,但能延长小鼠寿命。

长春花 2.降压作用 总碱静脉注射,对麻醉猫、兔均有降压作用,血压下降速度快,与萝芙木总碱制剂的缓慢降压不同,且在降压同时伴有呼吸加深,幅度变大现象;切断迷走神经或用阿托品不影响其降压效果。从长春花中分离得针状或小棒状无色生物碱结晶、静脉注射1.5-4mg/kg,对麻醉猫、犬、兔等均有显著降压作用,降压持续约1小时后才恢复或接近原来水平;剂量大于4mg/kg时,血压下降剧烈可致死亡,无快速耐受现象,用阻断腹主动脉血流,引起急性肾原性高血压,生物碱不但能取消其l压作用,并且能使血压降至原水平之下。总碱还有扩张冠状血管的作用(属于解痉性神经节阻断剂)。

3.降血糖作用 国外民间用长春花叶及全植物治疗糖尿病,从长春花中分离出Vindoline、Leurosine、Lochnerine、Catharanthine、Tetrahydroalstonine、Vindolinine均有不同程度的降血糖作用,开始较缓慢,但较持久。叶的水提取物对正常及四氧嘧啶引起糖尿病的兔、狗亦能降低血糖。

4.利尿作用 Vindolinine等对盐水负荷的大鼠有利尿作用。

5.其他作用 总碱对离体子宫与肠管无兴奋作用,大剂量对离体心脏有抑制作用,国外介绍子宫出血时可作止血剂,其根可作流产用。其所有生物碱部分均有不同程度的抗菌作用。苏联产Vinca分钟orL.中提得的Vinca分钟具有降压作用,不表现镇静,对子宫、肠管平滑肌有兴奋作用。从VincaerectaRgl.EtSchmach中提得的Ervamidine具有镇静、降压作用,并表现中枢性肌肉松弛,Vincarin有显著的镇静作用。

长春花 中药化学成分从长春花中已经分离得到的吲哚类生物碱有70余种,如长春碱(vinblastine,vicaleukoblastine),长春新碱(vincristine leurocristine),洛柯定碱(lochneridine),洛柯辛碱(lochnericine),去乙酰文朵尼定碱(catharosine)[1],长春花碱 (catharanthine)[2],长春尼定(vindorosine),洛柯宁碱(lochneri-nine),四氢蛇根碱(tetrahydroserpentine)[3] ,异长春碱(leurosidine即vinrosidine)[4],环氧长春碱(leurosine即vinleurosine),洛柯碱(lochnerine),四氢鸭脚木碱(tetrahydroalstonine)[5],西特斯日钦碱(sitsirikine),二氢西特斯日钦碱(dihydrositsirikine),异西特斯日钦碱(isositsirikine)[6],去羟长春碱(isoleusosine),长春米辛碱(vincamicine),卡擦任碱(catharine),长春尼辛(vindolicine)[7],长春尼宁二氢氯化物(vindolinine-2HCl),白饭树碱(virosine)[8],洛柯绕文碱(lochrovine),派利米文碱(perimivine),长春考灵(vin-coline),洛柯绕定碱(lochrovidine),洛柯绕辛碱(lochrovicine),长春尼定碱(vincolidine),长春尼宁(vindolinine)[9],蛇根碱(serpen-tine)[10],留绕西文碱(leurosivine),绕维定碱(rovidine),二氢长春尼宁(dihydrovindolinine),冠狗牙花定碱(coronaridine)[11]等。又含肌醇(inositol),琥珀酸(succinic acid),黄酮类化合物[12], 断马钱子酸(secologanic acid)和四乙酰断马钱子甙(secolog-anoside)[13]。长春花胺(catharanthamine)[14],2’-羟基长春碱(leu-rocolombine,即2′-ydroxyvincaleukoblastine)[15]。根含生物碱:帽柱木碱(mitraphylline),阿枯米辛碱(akuam-micine),长春西定(vinosidine),洛柯文碱(lochnerivine),硫酸卡文辛碱(cavincine sulfate),硫酸留绕西文碱(leurosivine sulfate),阿模楷灵碱(ammocalline),派利卡灵(pericalline),阿模绕生碱(ammorosine),硫酸派绕生(perosine sulfate),硫酸卡文西定碱(cavincidine sulfate),硫酸马安卓辛碱(maandrosine sulfate),硫酸卡生定碱(cathindine sulfate)[16],长春碱,δ-育亨宾(δ-yohimbine, ajmalicin,raubasine)[17-19],蛇根碱,鸭脚木碱(alstonine),四氢鸭脚木碱[18]。根皮含鸭脚木碱和蛇根碱[20]。叶含生物碱,主要为长春多灵(vindoline),长春尼宁(vin-dolinine),四氢鸭脚木碱;又含育亨宾,长春花碱,长春碱,长春新碱等[21]。并含派利文碱(perivine)[22]。

药(毒)理学

毒性:长春新碱给猴静脉注射2mg/kg引起体重下降,白细胞、血小板降低,四肢无力,肌肉麻痹;剂量为4.0mg/kg时,猴在30小时内死亡。长春碱的主要毒性为抑制骨髓功能;长春新碱对神经糸统、胃肠道的毒性较突出,如感觉异常、膝反射消失、肌无力、神经痛、脱发及腹绞痛、肠梗阻等,而对白细胞、血小板减少则较长春碱轻得多。

不良反应及治疗

应用长春碱后,多有不同程度的白细胞下降,部分病例下降较显著,停药后1-2周后才恢复正常,因此每次注射前应检查白细胞数,如低于4000即使间隔已达1周仍不宜进行注射,须待恢复到4000以上再可注射,对红细胞、血小板影响较少。少数病人用药后可有食欲轻度下降及其他胃肠道反应(恶心、呕吐、便秘等),部分病人出现神经系统症状,如失眠、头晕、暂时性精神抑制、感觉异常、深部腱反射消失,此外尚有口腔粘膜炎、尿潴留、窦性心动过速等;对动物骨髓及淋巴组织有明显抑制作用,精子形成障碍,肠粘膜浮肿,肠上皮细胞变性坏死,大量长期应用可出现肝细胞萎缩。对静脉有一定的刺激性,注射部位可有暂时疼痛,如漏出皮下,可引起局部坏死。长春新碱的临床毒性,主要表现在神经系统,感觉异常(四肢麻木、刺痛),深部腱反射消失,全身软弱、运动障碍、声嘎、眼睑下垂、复视,此外尚有便秘、肌肉疼痛、腹痛(绞痛式)。大约有20%的病人表现脱发,出现一般副作用不影响治疗,个别病例出现较严重的副作用,需暂时停药。末梢神经损害现象多出现在6-10周后,停药后复原甚慢。注射可引起发热,一般3天内下降至正常。此剂对造血系统亦有一定的抑制作用,用药2-4周时,血红蛋白、血小板和白细胞数降到最低、以后随病情好转而上升,但和其他抗癌药物比较则抑制作用较小。对静脉亦有刺激性,故静注时不可漏出皮下。

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