药理作用

1．抗血管新生作用：用于抗肿瘤、血液系统疾病的治疗

2．免疫调节作用(抗炎作用)：用于风湿免疫性疾病、皮肤疾病的治疗

3．中枢神经抑制作用(镇静作用)：催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安。

  治疗手段

1．局部治疗：手术、放疗

2．全身治疗：化疗、免疫治疗、分子靶向治疗(EGFR/VEGF)

抑制肿瘤血管形成已经成为肿瘤治疗的一个新途径：

抗肿瘤血管生成药物的机制

直接抗肿瘤血管生成药物特点：

1． 毒性低

2．肿瘤内血管不成熟，对药物敏感

3．放大效应

4．内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少

5．与放疗和化疗具有协同作用

沙利度胺用于抗肿瘤的治疗：神经胶质瘤 肾细胞癌 肠癌 肝癌 肺癌 恶性黑色素瘤 前列腺癌 乳腺癌 淋巴瘤

肿瘤和AIDS相关的恶病质的临终治疗

肾细胞癌：肾癌对化疗、放疗不敏感，一些临床试验证明沙利度胺对肾癌有一定效果。

转移性结肠癌

沙利度胺与依立替康和5-FU合用有一定效果，还减轻了后者最常见的胃肠道不良反应

肝细胞癌肝癌是富血管癌，国外报道沙利度胺(抑制内皮细胞增生和迁移)多用于治疗进展期的患者。

前列腺癌Figg等随机对照试验，单用泰素帝和泰素帝联合沙利度胺治疗此类患者的疗效，结果PSA下降达50%者，单用组为35%，联合组53%。两组间有显著的统计学差异。

恶性黑色素瘤Hwu等联合应用沙利度胺和TMZ，38例病人中有10例达部分缓解(PR)，另4例为微效。

用法用量： 剂量从100mg/d开始到病人最大承受为好，据临床观察100mg/d---500md/d

沙利度胺用于血液肿瘤的治疗：多发性骨髓瘤 骨髓异常增生综合征 骨髓纤维化 白血病（难治复发） 急性髓样白血病 慢性粒细胞白血病 浆细胞白血病 巨球蛋白血症 淋巴瘤（难治复发） 淀粉样变性病 慢性移植物抗宿主疾病

沙利度胺用于治疗血液系统疾病的合理性血液系统肿瘤：存在血管增生

前期资料：MM、CML、AML、MDS、骨纤、淋巴瘤等疾病有一定疗效thalidomide ：Thalomid，Celgene May 26 2006 ，FDA Multiple myeloma

1。沙利度胺单药治疗晚期多发性骨髓瘤(MM)

1999年Singhal等人首次证明了沙利度胺对传统或高剂量化疗耐药的MM有效。

2．沙利度胺与地塞米松及化疗联合治疗晚期多发性骨髓瘤(MM)

多项研究已证实沙利度胺与地塞米松有协同作用，两者联用有效率超过41%。

3．初治多发性骨髓瘤的应用

报道了沙利度胺和地塞米松联用于初治晚期MM患者207例，4个月后，缓解率63%

提高剂量的化疗、造血干细胞移植后的巩固维持治疗

剂量：

常规50mg起步，每周增加50mg，直到200-300mg/天，也有小剂量治疗100-200mg/天，都取得相同疗效.。临床治疗剂量个体化，2006ASCO年会发表IFM01-02研究的最终分析结果：可以使用100mg/天治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。

  小结

沙利度胺在MM特别是难治性或复发性MM方面的临床疗效是确切的，副作用相对于大剂量化疗、骨髓移植小，且使用方便、费用小，无严重的毒副作用。

可以单药使用，更常见====联合用药 可以用于初治患者，更可用于===复发、难治患者

可用于诱导缓解，更重要的是用于=====减少复发、维持缓解、巩固疗效

骨髓增生异常综合征(MDS)单药治疗MDS的几个临床实验中，分别取得了25%-62%的缓解率。实验表明反应停主要作用于红系，对其他两系也有一定作用。

骨髓纤维化包括慢性特发性骨髓纤维化CIMF和继发性骨髓纤维化。研究纤维化与细胞因子关系，TNF-a抑制ECM合成并促进分解

复发难治性淋巴瘤

Hannea等联合美罗华16例复发难治性套细胞淋巴瘤，13例(81%)达到缓解，其中5例CR，中位无进展生存为20.6个月，达完全缓解

沙利度胺用于风湿免疫性疾病的治疗

系统性红斑狼疮(尤其对盘状或亚急性红斑狼疮） 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 白塞氏病 复发性口腔溃疡 系统性血管炎 系统性硬化症 干燥综合征 成人Still‘s病 多发性皮肌炎/皮肌炎(DM) 结节红斑 脂膜炎反应停可治疗的免疫相关病：移植物抗宿主病 (GvHD) AIDS相关的 Kaposi’s 肉瘤 炎性肠病（Crohn’s 病和溃疡性结肠炎）

抗炎作用：

(1)通过体内外实验，证明此药可稳定大鼠和人的肝脏溶酶体膜，拮抗PGF一2 α 、乙酰胆碱、组胺以及5一羟色胺等炎症介质。

(2)抑制致炎细胞因子的产生（IL-1、6、TNF-ɑ)

刺激抗炎细胞因子的产生(IL-4，IL-10）

-----反应停可以通过抑制以上细胞因子作用来降低白细胞的吞噬功能.抑制白细胞对炎症部位的趋化作用，从而达到抗炎作用。

在红斑狼疮中的应用1975年Barba Rubio等首先报告反应停对盘状红斑狼疮有显著疗效。本药对亚急性皮肤型红斑狼疮有相似的疗效。它尤其适用于局部使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例。

类风湿关节炎(RA)反应停和MTX在联合治疗RA时，两药间存在着正相加作用。

Wdnsbrough报道采用反应停和MTX联合治疗RA，能有效地改善患关节肿胀和触痛，剂量在50-100mg/d,如有效，剂量降至50mg/d，用药为6个月，通常在1、2个月内就可见到效果。

在强直性脊柱炎中的应用黄峰等用thalidomide治疗30例AS，在6个月时显示最大疗效。

白塞氏病Mascaro(1979)首先报告用反应停治疗18例白塞氏病的严重复发性溃疡有效,特别对难治性患者。此药对各种复发性口腔溃疡几乎均有良效，其用量为100～300mg/d，为防止复发可用25---50/d维持治疗一段时间，复发后再用沙利度胺乃有效且用量减少。

复发性口腔溃疡性

反应停治愈和明显改善率可达75-100%。一般轻型者在一周内损伤消失，严重者1个月内痊愈。反应停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发。

剂量：轻型用50--100毫克/日；严重型开始用100--300毫克/日，连用1-3个月。

皮肌炎(DM)沙利度胺特别对皮肌炎的皮损局限者更为有效，改善临床症状。用量100---200mg/d.

结节红斑对糖皮质激素治疗无效的患者可采用本药治疗，并有获得较好疗效的临床报道。

沙利度胺用于皮肤科疾病及相关病的治疗1.麻风性结节性红斑

2.慢性光敏性疾病：

3.光线性痒疹

4.多形日光疹

5.光线性唇炎

6.结节性痒疹

7.白塞氏 (Beheet)病

8.复发性口疮(阿弗他口腔溃疡)

9.红斑狼疮

10.瘙痒症

11.扁平苔藓(OLP)

12.Jessner—Kanof皮肤淋巴细胞浸润

13．朗格汉斯细胞组织细胞增生症

14.红皮病型银屑病

15.克罗恩病(crohn`s disease)

16.结节病

17.皮肌炎

18.治疗结节性脂膜炎,狼疮性脂膜炎

19.坏疽性脓皮病

20.多形红斑

21.其它：特应性皮炎、日光性荨麻疹、天疱疮、着色干皮病、种痘样水疱病

  不良反应

1．毒性作用：本药为强致畸药，故孕妇禁用，育龄妇女需采取有效避孕措施方可应用。停药6个月以上方可怀孕。一般发生在妊娠前3个月，尤其是第45～55天。但并非在服药期间均发生畸形。无骨髓抑制，无肝肾、心肺、大脑等毒性报道。至今半死量没有测出，不引起慢性中毒。

此药不影响服药者的生殖器官，而是通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎，小剂量即可致畸。因此，育龄妇女要禁用。

长期大剂量使用本品(40g以上)可出现多发性神经炎，感觉异常等现象。一旦出现应即停药，约25%完全恢复，25%好转或部分恢复，还有50%停药4～5年后仍不恢复。

2．其他不良反应：常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退。

  新用途

沙利度胺(反应停Thalidomide)

· 化学结构：谷氨酸衍生物，在生理ph条件下有二种旋光异构体——R（右旋）和S（左旋）

· R构型——有镇静作用

· S构型——致畸有关