组织学上，既有境界清楚的病例，也有无包膜、境界不清或浸润性的病例，在高度恶性多形性脂肪肉瘤的背景上可见到数量不等的多形性脂肪母细胞。肿瘤大部分由多形性梭形肿瘤细胞、梭形或小圆细胞簇以及多核巨细胞（与所谓的恶性纤维组织细胞瘤相似）混合组成，也可见到多形性多空泡的脂肪母细胞，核奇异形、浓染呈扇贝样。在某些病例中只有散在的多形性脂肪母细胞，而有些病例成片的多形性脂肪母细胞比较明显。经常可以在细胞内和细胞外见到嗜酸性玻璃样小滴或小体，这可能是溶酶体结构。很少见有明显的炎症浸润。在有些病例中具有多形性肉瘤特征的区域，其形态介于高级别粘液纤维肉瘤和多形性脂肪肉瘤之间。最近报道的多形性脂肪肉瘤上皮样亚型主要由实性片状聚集的上皮样肿瘤细胞组成，细胞边界清楚，胞浆嗜酸性，核圆形或卵圆形有突出的核仁，细胞由具有薄壁毛细血管的纤维间隔分隔，在肿瘤中至少局部有脂源性分化的多形性脂肪母细胞。上皮样亚型的核分裂比例较高，大部分各种形态学上的亚型病例中都可以见到肿瘤坏死区。最近还有小圆细胞亚型的报道，主要包含多形性脂肪母细胞和小圆细胞，这种亚型实际上难以与圆形细胞亚型区别。