作者：Aries&Diana

HER2+乳腺癌治疗中取得的硕果与未解决的问题

在乳腺癌治疗的过去15年中，抗HER2靶向治疗的出现带来了最令人瞩目的临床进展，使晚期HER2+乳腺癌患者OS得到显着改善。对于晚期HER2+乳腺癌的最佳管理方案应该是利用个体化治疗决策工具，选择现有标准治疗方案结合新的治疗手段。

目前晚期HER2+乳腺癌的标准治疗方案：

目前抗HER2药物包括曲妥珠单抗、帕妥株单抗、T-DM1和拉帕替尼（图1）。根据目前最新的指南，晚期HER2+乳腺癌标准治疗方案包括：一线方案紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥株单抗；二线方案T-DM1；其他线方案包括曲妥珠单抗+拉帕替尼等（图2）。在HR+HER2+三阳乳腺癌亚型中，ER和HER2信号通路是紧密联系和互为交错的，因此ER信号通路可能是引起抗HER2治疗耐药的机制。基于早期试验结果，这类患者的主要治疗方案是以化疗为基础的。但随机临床试验PERTAIN和ALTERNATIVE研究数据发表后，目前HR+HER2+三阳晚期乳腺癌的标准治疗方案已变为：一线方案内分泌治疗+曲妥珠单抗+帕妥株单抗；二线方案T-DM1；其他线方案包括拉帕替尼+内分泌治疗等（图3）。虽然晚期HER2+乳腺癌治疗中成绩斐然，然而，真实世界中曲妥珠单抗获益人群？帕妥株单抗治疗后T-DM1获益情况？HR+HER2+三阳患者的治疗方案？脑转移患者治疗方案？帕妥株单抗-T-DM1治疗后患者使用拉帕替尼获益情况？等问题尚无明确答案。而且目前仍无明确的生物标记物或工具指导这类病人的个体化治疗。

晚期HER2+乳腺癌个体化治疗辅助工具并不理想

经过15年的转化医学研究，我们仍无可靠的辅助工具用于指导个体化治疗。分子影像学方面，目前可利用 89锆-曲妥珠单抗-PET/CT评估肿瘤对曲妥珠单抗的敏感性。ZEPHIR研究中晚期HER2+乳腺癌在T-DM1治疗前和治疗过程中接受FDG-PET/CT和89锆-曲妥珠单抗-PET/CT检查，结果显示89锆-曲妥珠单抗浓聚高的转移灶，T-DM1治疗效果好。这提示可利用HER2-PET判断病灶HER2状态，辅助治疗决策。然而，当转移灶HER2状态不明确的情况下，HER2-PET的意义尚待考证。关于生物标记物，CLEOPATRA和EMILIA试验结果显示示HER2mRNA表达水平高提示预后佳与治疗方案无相关性，PIK3CA突变患者预后差但仍能从治疗中获益。但两个试验的结果均不能发现帕妥株单抗或T-DM1治疗获益相关的生物标记物。此外，I期试验Pyrotinib研究提示利用ctDNA可能有助于发现预后相关的生物标记物。至于肿瘤微环境标记物，CLEOPATRA试验提示高TILs的晚期HER2+乳腺癌患者预后较好，然而TILs并不能预测帕妥株单抗的治疗敏感性。

晚期HER2+乳腺癌治疗未来新策略

对于晚期HER2+乳腺癌，未来可能会出现更多新的分子靶向治疗方案，如新的HER抗体/TKI或多种信号通路抑制剂联合应用。目前很多第二/三代抗HER TKI已进入临床试验阶段，如阿法替尼、来那替尼等（图4，5）。新的抗HER抗体包括margetuximab、patritumumab等（图6）。还有双特异抗体（图7）、抗体药物复合物（图8）等。此外，新的靶向治疗策略还包括多个信号通路抑制联合应用，如PI3k和mTOR通路抑制剂（如BOLERO试验等）、CDK4/6抑制剂联合抗HER2靶向治疗（palbociclib联合曲妥珠单抗治疗难治性晚期HER2+乳腺癌的II期PATRICIA试验）。研究显示CDK4/6抑制剂可逆转抗HER2治疗耐药。未来针对肿瘤微环境的靶向治疗有抗PD-1/抗PD-L1（PANACEA试验）。

总结与展望

2010年代初期我们见证了HER2+转移性乳腺癌标准治疗中的巨大变动。尽管我们在这方面已硕果累累，但仍有很多临床问题尚待解决。未来HR+HER2+三阳晚期乳腺癌患者是研究的重点，CDK4/6抑制剂的加入可能会推动这方面的研究。尽管经过转化医学多年不懈的努力，我们目前仍无可靠的生物标记物预测抗HER2治疗的疗效。分子影像技术研究有利于研发抗体药物复合物，值得进一步探讨。利用ctDNA监测的意义也同样值得继续研究。未来10年，我们将会看到有很多药物或联合治疗方案进入III期试验甚至临床实践中。让我们共同致力寻找指导个体化治疗的生物标记物。