近日，中国科学院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室王前飞研究组，与美国约翰霍普金斯大学医学院教授程临钊合作，揭示了NOTCH4作为转录因子RUNX1的靶基因调控体外巨核细胞发育，并筛选出可促进体外巨核细胞再生的小分子抑制剂。该研究找到了体外巨核细胞再生的新靶点，并提出利用罕见病寻找再生靶点的新思路，相关研究成果发表在Blood杂志上。此外，新靶点NOTCH4及其抑制剂的医药用途已申请国内及国际专利。

巨核细胞（MK）是骨髓中高度多倍体化且高效生成血小板的重要细胞，而血小板在止血、伤口愈合以及维持机体稳态等过程中具有重要作用。转录因子RUNX1单等位基因胚系突变会引起MK发育障碍和血小板减少的家族性血小板疾病（FPD），但具体机制尚不清楚。程临钊前期研究工作发现，利用FPD病人来源的多能干细胞（hipsCs）体外模型可重现病人表型，而通过基因打靶修复RUNX1突变后可恢复其巨核细胞的生成能力。

为揭示FPD巨核发育障碍和血小板减少的发病机制，促进体外巨核细胞/血小板再生，王前飞研究组利用疾病干细胞体外模型结合功能基因组学，找到了一系列受RUNX1调控并对巨核细胞生成具有重要作用的靶基因和通路。研究首次揭示NOTCH4作为转录因子RUNX1的直接靶基因，负向调控体外巨核细胞发育；并筛选出Notch通路的小分子抑制剂，使得从多能干细胞和脐血来源的造血干祖细胞，生成巨核细胞的产量提高近十倍。该研究成果有望应用于临床输注，治疗包括血小板减少症、肿瘤化疗后、手术外伤出血等在内的多种凝血功能障碍疾病，具有较高的科学意义和临床价值。

研究工作获得了中科院国际合作局对外合作重点项目、自然科学基金委、中科院青年创新促进会、中科院王宽诚教育基金会等的资助。