血小板无力症是一种较少见的遗传性出血性疾病，发病率约为1/50万。本病由Glanzmann首先报告，故称为Glanzmann' s thrombasthenia （GT）。GT的发病机制是由于血小板膜糖蛋白（GP）（整合素αⅡb/β3）基因突变导致GPⅡb或GPⅢa结构异常，使GPⅡb/Ⅲa复合物合成、转运、表达和（或）功能障碍。GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原的受体，可与血管性血友病因子（VWF）以及纤维结合蛋白（fibronectin ）等黏附蛋白结合。在血小板活化时膜表面GPⅡb/Ⅲa结构改变，暴露出纤维蛋白原受体，结合纤维蛋白原和VWF，介导血小板聚集。当血小板膜GPⅡb/Ⅲa缺乏或有质的异常时，纤维蛋白原不能结合到血小板表面，因此血小板对各种诱导剂无聚集反应，从而影响了正常止血过程。血块收缩需要完整的GPⅡb/Ⅲa受体，故患者常有血块退缩异常。GT的主要临床表现为出血，包括皮肤黏膜出血、外伤与各种手术过度出血，女性患者几乎都有月经过多，月经初潮时往往有大出血，产后也易发生严重出血。GT患者的出血倾向差异很大，部分患者可能发生致命性出血。

一、GT的一般治疗

目前对GT或其他遗传性出血性疾病尚无特效治疗。患者应注意口腔卫生，避免外伤与剧烈运动，避免服用抗血小板药物、阿司匹林和非甾体消炎止痛药。对慢性失血而致的营养性贫血应补充铁剂。鼻出血或局部出血可使用明胶海绵、纤维蛋白封闭剂与外用凝血酶压迫止血。抗纤溶药物（氨甲环酸类）对轻度黏膜出血（如鼻出血）与月经过多有效，在手术或明显出血时合用抗纤溶药物有加强止血的作用，口腔出血时也可用氨甲环酸含漱。去氨加压素（DDAVP）等其他药物无明显止血作用。

二、血小板输注

血小板输注可补充正常血小板，在一般止血无效时是控制GT患者出血的主要治疗措施；患者在创伤、手术或分娩时亦需输注血小板预防过量出血。但30%～70%的GT患者在接受血小板输注后可能产生抗HLA和（或）抗GPⅡb/Ⅲa抗体，导致血小板破坏与血小板输注无效。一项国际调查表明，23例血小板输注无效的GT患者中，有17例产生抗血小板同种抗体。选用HLA相合的供者或用同一供者可减少血小板输注无效的机会。用去除白细胞的血小板、在输注血小板前先给予静脉丙种球蛋白或血浆置换有一定效果。用蛋白A琼脂糖柱吸附患者血浆可以暂时去除抗血小板抗体，但实际临床应用价值有限。

三、重组活化因子Ⅶ（rFⅦa ）

rFⅦa通过直接活化因子Ⅹ激活凝血系统，主要用于有抑制物的血友病、获得性血友病与因子Ⅶ缺乏症患者出血的治疗。早在1996年就有人报告用rFⅦa成功控制了1例GT儿童的严重出血。rFⅦa对GT有效的机制与rFⅦa结合血小板表面有关，促进因子Ⅸ与因子Ⅹ活化并增强凝血酶的产生。后者一方面促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白，另一方面又可作为信号激活血小板，增加血小板的黏附与聚集，从而达到止血的目的。

Poon等分析了用rFⅦa治疗的59例GT患者，对出血事件的有效率为64%，对预防手术过度出血的有效率为94%.Rajpurkar等对其他40篇病例报告的汇总资料也显示了相同的结果，对出血事件的控制率与预防手术过度出血的有效率分别为69%与96%.在非危急情况下，给予rFⅦa往往可避免血小板输注，因而也降低了产生血小板同种抗体的可能。最近国际GT前瞻性注册组比较了829例次非手术（自发性或创伤）出血事件的治疗效果，单用rFⅦa的止血有效率为91.0%，未发生血栓并发症；合用血小板输注和（或）抗纤溶药物并未见止血作用的增强。作者认为，rFⅦa对控制GT患者非手术出血的有效性与血小板输注相同，并具有很高的安全性。该注册组同时对206例次各种手术进行了分析，对无血小板同种抗体或血小板输注无效的GT患者，单用rFⅦa或合用血小板输注与抗纤溶药物的有效率均为100%；在有血小板同种抗体或血小板输注无效的GT患者，单用rFⅦa的有效率为88.9%，加用抗纤溶药物可进一步提高疗效，而血小板输注的有效率仅为66.7%.

这些结果表明，不管是否存在血小板同种抗体或血小板输注无效，rFⅦa都能减少GT患者的手术出血。英国血友病中心的指南推荐，GT患者小手术（包括拔牙）时可以预防性给予rFⅦa而不必输注血小板。欧洲药物局也已批准，有抗HLA抗体和（或）抗GPⅡb/Ⅲa抗体、曾经或现有血小板输注无效的GT患者，在接受手术或有创性操作时可用rFⅦa治疗。

四、妇产科GT患者的处理

月经过多是GT妇女最常见的出血表现，往往在月经初潮就有大量出血。症状较轻者可先给予抗纤溶药物，效果不佳时改用孕酮或加用雌激素控制月经。近年来激素宫内节育器的运用逐渐普遍，能明显减少出血量。血小板输注与rFⅦa也对部分病例有效。一般而言，子宫切除与子宫内膜切除只限用于严重出血并且不想再妊娠的妇女。

GT产妇发生出血的危险明显增加，且往往发生在产后1～2周。分娩前应输注血小板或合用rFⅦa与抗纤溶药物，产程第二阶段给予子宫收缩药物，避免用器械助产。在剖宫产时慎用局部麻醉。产后应密切观察出血情况并及时输注血小板。

由于孕妇易产生抗血小板同种抗体并可能经胎盘传至胎儿，造成胎儿血小板减少，胎儿宫内死亡与颅内出血的危险性明显增加。胎儿出生后应检测血小板计数，如血小板减少或有出血表现，需输注ABO与RhD血型相同的血小板（尽可能输注HLA相合的血小板）。

五、造血干细胞移植（HSCT）与基因治疗

HSCT与基因治疗是治愈GT的希望。在反复严重出血（特别是有抗血小板同种抗体与血小板输注无效）的患者可考虑HSCT.迄今仅有19例HSCT成功治疗GT的报告。造血干细胞来源包括脐血、HLA相同的同胞兄妹、HLA相合的无关供者或家庭成员。值得注意的是，GT患者在接受HSCT后可能产生抗GPⅡb/Ⅲa抗体，导致血小板破坏与输注无效。

GT是单基因遗传性疾病，近十余年来GT的基因治疗已取得了初步成果。Wilcox等首先成功地将αⅡb促进子导入小鼠白血病逆转录病毒载体并转染CD34+细胞，在巨核前体细胞表面表达。他们还用这一方法将β3基因转入2例有β3基因缺陷的GT患者外周血CD34+细胞，培养的巨核前体细胞表达的GPⅡb/Ⅲa水平相当于正常细胞的34%，并具有结合纤维蛋白原与促进纤维蛋白收缩的功能。基因治疗在GT动物实验中也获得了成功。Fang等将人β3基因导入慢病毒载体并转染至缺乏β3基因（β3-/-）小鼠的骨髓细胞，再经尾静脉注入。移植后小鼠的血小板稳定表达鼠GPⅡb与人GPⅢa复合物，对二磷酸腺苷（ADP）肾上腺素与蛋白酶活化受体4（PAR4）有聚集反应，出血时间缩短。他们又用同样方法将人αⅡb基因导入慢病毒载体，转染犬的造血细胞。移植后犬的血小板表达人GPⅡb与犬GPⅢa复合物，出血减少，出血时间缩短，血小板聚集恢复并使纤维蛋白凝块退缩；这些效果在5年后仍持续存在。这些研究结果令人鼓舞，但在临床实际应用前，尚需解决基因表达量与持续时间的问题，并考虑抗体产生的可能性以及病毒载体致癌危险。

六、结语

GT是遗传性出血性疾病，目前仍以对症治疗为主，血小板输注仍是出血的一线治疗，但易产生抗血小板同种抗体导致血小板输注无效，成为临床处理的一个极为棘手的问题。这类GT患者在外伤或自发性出血及手术时，选用rFⅦa往往能有效控制大多数患者的出血，这是近年来GT治疗的一个重要进展。对反复发作严重出血的患者可考虑HSCT.基因治疗已在动物实验中获得成功，虽然在临床应用前尚有诸多的问题需要解决，但将是未来治愈GT的方向。