The Lancet综述-原发性胆汁性肝硬化：

来自美国梅奥医院的Carey教授等将从原发性胆汁性肝硬化的发病机制以及自然史等方面，全面的讲诉本病的治疗及其并发症，并介绍一些关于此病的正处于研究阶段的治疗方法。此文发表在近期的The Lancet（柳叶刀）杂志上。

认识原发性胆汁性肝硬化：

原发性胆汁性肝硬化是一种慢性胆汁淤积性疾病，特点是损伤肝内小胆管，导致纤维化和肝硬化等诸多并发症。主要的血清学标志物抗线粒体抗体，约在95％的原发性胆汁性肝硬化患者中可高度特异性检测到。患者通常有疲劳和瘙痒，这两者独立发生。

Ahrens教授指出，此病现知的特点为女性偏多、过度色素沉着、黄疸、瘙痒、肝肿大、高脂血症以及伴发黄瘤病。原发性胆汁性肝硬化是一种进行性疾病，其特征是肝内小胆管的破坏，遂而导致了汇管区炎症、纤维化和肝硬化。然而，许多患者原发性胆汁性肝硬化并没有肝硬化，因此，关于此病的准确命名仍在商榷中。

血清学检测、抗线粒体抗体（AMA）及特定的胆管发生的病理变化，可认定原发性胆汁性肝硬化为一种自身免疫性疾病。常规实验室检查提示碱性磷酸酶提高时，此时可诊断为原发性胆汁性肝硬化。AMA（原发性胆汁性肝硬化的血清学标志物）在约95％的患者中可见，但在健康成人中小于1％。高碱性磷酸酶和AMA足以诊断此病。

肝活检不作为一种必要诊断，而AMA缺乏或有一些重叠综合征时，可作为一种检测手段。原发性胆汁性肝硬化常发于50-60岁的女性。疲劳和瘙痒是原发性胆汁性肝硬化的最常见的症状，两种症状合并可使部分患者变得虚弱。

熊去氧胆酸（UDCA）是目前可接受治疗方案，初步结果显示可延长肝脏移植的存活时间，特别是当在病程早期开始使用，效果更明显。然而，UDCA并不能治愈此病，且大约40％的原发性胆汁性肝硬化对熊去氧胆酸不敏感。肝移植是一种可以挽救生命的措施，尤其对失代偿期肝硬化患者具有较好的效果。同时，关于核受体激素的研究表明其可作为一种潜在的治疗方式。

如何诊断？

在排除了肝内外胆汁淤积症之后，如若患者AMA阳性合并碱性磷酸酶升高可诊断为原发性胆汁性肝硬化。多数患者因实验室检查异常而做进一步检查后得以确诊，实验室检查异常可早于患者并发临床症状。碱性磷酸酶的升高是诊断的必要条件，血清转氨酶可能很高，但不是主要特征。骨碱性磷酸酶的增加的患者中，应当进行碱性磷酸酶分馏。

通常在疾病早期总胆红素是正常的，当出现异常值应当考虑是否为疾病晚期。IgM是通常是升高的，高脂血症也可常见。约95％的患有原发性胆汁性肝硬化的患者可检测到AMA，在无此疾病的人群中很少见阳性。AMA主要针对线粒体酶家族，2-氧代酸脱氢酶复合物，其中包括丙酮酸脱氢酶（PDC-E2），支链2-氧代酸脱氢酶（BCOADC-E2）和2-氧代-戊二酸脱氢酶（OADC-E2）。

AMA的滴度在1：40以上可认为是阳性。AMA阳性值的大小并不与疾病的严重程度相关，在无此病的肝移植术后患者中仍可持续检测到AMA.其它的自身抗体，如抗核抗体，通常可以在原发性胆汁性肝硬化患者中检测出。抗SP100和抗gp210对于诊断原发性胆汁性肝硬化具有较高的特异性，可在AMA阴性时辅助诊断。

抗SP100或抗gp210的存在表明此病更具有侵袭性。在胆汁淤积性症状和AMA阳性的情况下，肝活检没有必要进行的。然而，当AMA阴性，如果生物化学检测提示混合性胆汁淤积型肝病，或者存有其他合并症，如非酒精性脂肪性肝炎，可进行肝脏活检。花绽样胆管病变，浸润胆管周围，可引起强烈的炎症反应，是原发性胆汁性肝硬化的特征表现，在只有10%的肝活检可发现（如图1所示），可有淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞以及由多形核细胞形成的肉芽肿。

肉芽肿的形成可能是感染或者其他的炎症反应导致，故而诊断时，需依赖于肝脏病方面的专家。原发性胆汁性肝硬化的炎症活动可影响较小的小叶间和中隔胆管，对大的胆管以及肝外胆管影像甚微。目前，使用最广的病理分级仍为Ludwig分级，具体为：一期为门脉炎症、二期为炎症延伸至汇管区、三期为间隔纤维化或桥接炎症、四期为肝硬化阶段。

在门脉高压患者中，进行网状霉素染色可排除结节性再生性增生，此病为原发性胆汁性肝硬化症患者无肝硬化时可发生的并发症。在发现肝功异常时，应该进行腹部影像学检查，以排除胆道阻塞，可同时了解患者是否具有肝纤维化或门静脉高压症。除非肝硬化患者怀疑肝细胞癌时，原发性胆汁性肝硬化症患者不必常规进行肝外胆管的成像。

肝活检对于评估肝纤维化仍是一项黄金标准，但是由取样误差以及可能并发严重不良并发症，限制了其广泛应用。近年来非侵入性的方法的发展，能够用以评估肝纤维化，此种技术可对整个肝脏进行评估，且发生并发症的风险以及花费相比肝活检较低。

肝脏瞬时弹性成像技术对于原发性胆汁性肝硬化症的晚期肝纤维化患者，具有超过90％的灵敏度和特异性。但是此项技术由于一些适用症的限制，应用并不普遍，例如肥胖、腹水和肝外淤积患者的检测结果通常无意义。

原发性胆汁性肝硬化早期阶段的体格检查通常是正常的。只有不到10％的患者，由于高脂血症的存在，可能会患有黄色瘤或者黄斑瘤。患有皮肤瘙痒的患者，可能会因长期搔抓导致表皮脱落或者出血。高达50％的患者会有皮肤色素沉着。在疾病晚期，肝硬化门脉高压症（蜘蛛痣，肝掌，腹水，脾肿大，肌肉萎缩）的典型症状可能会存在。

如何治疗？

UDCA是唯一批准治疗原发性胆汁性肝硬化的药物。UDCA可改善的血清肝脏生化指标、延缓疾病的进展、延缓食道静脉曲张的发展。在疾病早期应用熊去氧胆酸可提高患者肝移植无病生存率，整体生存率相比一般人群无明显差异。三项随机安慰剂对照试验研究结果表明，中度至重度患者使用熊去氧胆酸能够取得较好的疗效。

UDCA是一个天然存在的亲水性胆汁酸，UDCA可抑制胆汁酸在肠道中的吸收，增加的胆汁酸胆汁分泌，并可增加肝细胞消除有毒物质。在疾病的晚期，胆汁酸在肝细胞中积累造成周围炎症，可导致细胞坏死和凋亡。UDCA可发挥抗炎和刺激胆管分泌碳酸氢的作用，并减少胆汁淤积。最后，熊去氧胆酸胶束形成，从而降低胆汁酸对细胞膜的毒性作用。

原发性胆汁性肝硬化症患者UDCA用量为13-15毫克/公斤每天。最常见的药物不良反应为大便稀溏（2-9％），头痛、轻度体重增加，但这些不良反应很导致停药。UDCA并不能对疲劳和瘙痒的症状有所影响。其他一些药物和草药补充剂已在原发性胆汁性肝硬化患者中测试，但还没有研究证明治疗效果有效，其安全性同样有待探究。糖皮质激素能偶改善血清生化指标和组织学情况，但可导致骨质疏松，在已发生骨质疏松患者中不应当作为一种长期治疗措施。

布地奈德与UDCA连用，在一些小型研究中提示其可改善生化和组织学情况，而通常不会出现皮质类固醇所出现的较大副作用。肝硬化患者不推荐使用布地奈德，因其可损伤肝脏导致一些不可预知的肝代谢紊乱。几项研究表明原发性胆汁性肝硬化可安全应用苯扎贝特。将近一半的女性对UDCA无疗效，使用苯扎贝特可使有碱性磷酸酶正常。

熊去氧胆酸和苯扎贝特的长期联合治疗可改善患者碱性磷酸酶，Mayo风险评分提示生存率并无差异性。以下药物，已有研究报道无疗效：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A、霉酚酸酯、秋水仙素、d-青霉胺、水飞蓟素、阿托伐他汀、沙利度胺、拉米夫定和舒林酸。

胆汁酸和核激素和膜受体的相互作用的发现，在胆汁淤积性肝病已研发出一些新靶点的药物（表1）。

表1.潜在的治疗药物

潜在治疗靶点
核受体靶点
法尼脂 X 受体	奥贝胆酸
过氧化物酶体增生物激活受体α	苯扎贝特、非诺贝特
维生素 D 受体
维生素 D
膜受体靶点
纤维母细胞生长因子 4	纤维母细胞生长因子 19、纤维母细胞生长因子 19 类似物 NGM202
G 蛋白偶联 BA 受体 TGR5	TGR5 激动剂 Int-777
顶膜钠依赖性胆盐转运体	顶膜钠依赖性胆盐转运体抑制剂
NGM 282——新型 IFGF-19 类似物

注：奥贝胆酸（INT-747），在多个大型多中心随机安慰剂对照试验结果表明，近一半对UDCA无反应的患者，使用后可明显改善血清生化指标。一种FGF-19类似物——NGM282，现在正在进行第二阶段临床试验。

相应临床症状如何处理？

对于原发性胆汁性肝硬化患者来说，疲劳和瘙痒是最常见的症状，这两种症状相比疾病本身对生活质量的影响更严重。

1.疲倦：

疲劳是原发性胆汁性肝硬化症患者最常见的能够使人虚弱的症状，高达80％的患者可感到疲劳。疲劳与疾病的活动性和阶段无关，在疾病的整个过程可减轻或加重。疲劳患者可能无法工作，并可能与抑郁症、生活质量下降和死亡率增加相关。疲劳原发性胆汁性肝硬化的病因不很好理解，但集中介导的机制可能有关系。

使用UDCA并不会改变疲劳发生的频率或严重性。其它试剂，如昂丹司琼和氟西汀，也无疗效。莫达非尼，用于治疗失眠障碍，在一项开放试验中显示可能具有一些效果，但是在长期持续服用并没有显示出疗效。其他原因导致的疲劳，如荷尔蒙分泌失调，多重用药，或阻塞性睡眠呼吸暂停，如果与本病同时存在，应积极处理。在没有有效的药物治疗情况下，患者应当制定一份良好的生活方式，以调整状态，减轻疲劳。良好的环境可以提高患者的幸福感，也有助于疾病的恢复。

2.瘙痒：

瘙痒是原发性胆汁性肝硬化的第二种最常见的症状，约20-70％的可有此症状。瘙痒症的严重程度可包括轻度到重度，有时会使人衰弱。类似疲劳症状，瘙痒在疾病的整个过程中的严重程度不一，并且不一定与原发性胆汁性肝硬化的严重程度或者活动性有关。

胆汁淤积所引起的瘙痒通常是非常剧烈的，有时患者无法忍受，痒可导致划伤，擦伤，剥夺睡眠，抑郁甚至有自杀意念。原发性胆汁性肝硬化症患者早期发生皮肤瘙痒，往往暗示其疾病更为严重，相比瘙痒较晚的患者，存活率较低。

目前有多种治疗瘙痒的方式，但疗效各异。熊去氧胆酸并不能减轻皮肤瘙痒患者的瘙痒。消胆胺，增加胆汁酸排泄，是一线治疗胆汁淤积瘙痒的药物。因为此药的螯合剂特性，胆胺可以结合其他药物，因此，应独立使用。考来烯胺可对大多数原发性胆汁性肝硬化症患者的瘙痒症状有效，但其具有轻微的副作用，例如胃气胀或腹泻。

推荐剂量为4克，每天最多四次，每日第一餐时服用，药物可结合致痒原，随着在胆囊中积聚而分泌到小肠中去。抗生素类，如利福平，150-600毫克/天，可有效缓解瘙痒。有报道指出，其不良反应有淤胆性肝炎，肾毒性作用以及溶血性贫血。阿片拮抗剂如纳洛酮和纳曲酮可使瘙痒症状略微减少，为了避免阿片戒断样反应，推荐开始使用低剂量并逐渐增加。

有研究报道，每日75-100毫克舍曲林，胆汁淤积性肝病患者可改善搔痒症。苯扎贝特日400毫克，也有效果。昂丹司琼，一种血清素受体3拮抗剂，在个案报道中可改善瘙痒症状，但在两个安慰剂对照试验中，其疗效是不确定的。经常使用的抗组胺药，很少有研究课证明其有效性。

血浆置换可以在内科治疗无效可考虑，其疗效持续时间从几周到几年不等，这种手段只能是最后的方法。鼻胆管引流是一种有效的，但不是很方便的方法。对于难治瘙痒，分子吸光再循环系统能够除去白蛋白结合物质，如胆汁酸和胆红素。

原发性胆汁性肝硬化相关的病症：

原发性胆汁性肝硬化，特别是妇女，伴发自身免疫性疾病（表2）的可能性更高。高达55％的患者附加的自身免疫过程。这些疾病的可能会损害生活质量，但不减少生存率。

表2.女性自身免疫性疾病与原发性胆汁性肝硬化

	比例（%）
干燥综合征	7-34
雷诺氏综合征	9-13
桥本氏甲状腺炎	11-13
风湿性关节炎	3-8
银屑病	6
硬皮病或 CREST	1-2
炎症性肠炎	1
自身免疫性疾病	33-55
CREST（钙质沉着、雷诺现象、食道运动功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张），一种局限性硬皮病。

慢性胆汁淤积的并发症：

1.骨质疏松和骨质疏松症：

骨质疏松是原发性胆汁性肝硬化的常见并发症。大多数患有原发性胆汁性肝硬化症患者患有骨质疏松，约20-44％患有骨质疏松症，有发生脆性骨折的风险。原发性胆汁性肝硬化症患者发生的骨质减少的原因各异，例如：女性、低体重指数、高龄、脆性骨折史、晚期胆汁淤积性疾病。

慢性胆汁淤积会导致脂溶性维生素缺乏症，其中维生素D是维持骨代谢的必要维生素之一。然而，维生素D缺乏并不完全是原发性胆汁性肝硬化症患者的骨质减少的原因，这些患者自身可有骨吸收（尿羟脯氨酸）标记物的升高以及骨形成标记物（骨钙素）的减少。原发性胆汁性肝硬化症患者在确诊时，均应行骨密度检测。

推荐骨密度测量使用双能X线骨密度仪，因其测量值可作为金标准，尤其价格较低，辐射量可忽略不计。患者应注意日常生活方式，避免戒烟，尽量减少饮酒，经常参加负重活动和加强锻炼。当患者有骨质减少表现时，推荐补充钙和维生素D.骨质疏松症患者，应考虑外加其他的疗法，例如，服用双膦酸盐治疗改善患者骨质，并且其具有较好的药物安全性，患有食管或胃底静脉曲张的患者应避免口服双膦酸盐。在一般情况下，不推荐激素替代疗法，因其可增加不良事件的风险，而不能改善骨密度或降低骨折率。

2.高脂血症：

大约75-95％的原发性胆汁性肝硬化症患者患有高脂血症，虽然个别患者有时会胆固醇增高，原发性胆汁性肝硬化症患者患有高脂血症一般不会增加罹患动脉粥样硬化的风险。患者可有代谢综合征，然而，这并不会增加患者心血管事件的风险。如果患者具有以下指征，如具有高脂血症家族病史，糖尿病或高血压，可以使用降脂剂类药物包括他汀类药物都可以安全地使用。熊去氧胆酸类，贝特类和奥贝胆酸略有降低血脂作用。

3.维生素缺乏：

原发性胆汁性肝硬化症患者可有胆汁酸分泌减少，导致脂类吸收不良，其中包括脂溶性维生素。维生素A在约三分之一晚期患者中是降低的。维生素D在约13-33％患者可有降低，维生素D的减少与骨质减少相关骨疾病有关。相比疾病早期，维生素D缺乏在晚期患者中更为常见。少数患者可有维生素E缺乏，会导致外周神经病，肌病以及免疫紊乱。维生素K在约8-23％患者中可有降低，并可能导致维生素K依赖性凝血因子的减少。

肝硬化相关并发症：

虽然大多数患者是不发生肝硬化，但肝硬化是疾病的终末期，患者将面临肝硬化所带来的各种危险并发症。

1.门静脉高压症：

原发性胆汁性肝硬化症患者的特点是肝硬化发病前先有静脉曲张，6％的早期患者患有静脉曲张。3-4期患者将有三分之一在5-6年内患有食管静脉曲张，大约有一半的患者会发生食管静脉出血。初次出血后三年生存率为50%.

当临床或者病理诊断为肝硬化时，应对患者是否患有食管静脉曲张进行确诊。但肝硬化未形成时，是否进行食管静脉的检查仍有争论。血小板计数低于140000或者更为甚者低于200000，应进行食管静脉的筛查，此时Mayo评分应大于4.1.瞬时弹性成像可用于此诊断中。大静脉曲张的一级预防包括非选择性β受体阻滞剂或食管静脉曲张套扎。代偿期肝硬化发生小静脉曲张不需要治疗，应随访2年。失代偿期肝硬化并发小静脉曲张可考虑使用β受体阻断剂进行一级预防，或可随访1年。

2.肝癌：

每年原发性胆汁性肝硬化症患者约1-6％发生肝癌。建议每6-12个月，患者应进行腹部影像学检查以及监测α胎蛋白水平。原发性胆汁性肝硬化症患者发生肝细胞肝癌的危险因素包括：高龄、男性、门脉高压、病理学分级高以及对UDCA无效。

肝移植是治疗失代偿期肝硬化的标准方式。不适合进行肝移植的患者应给予局部治疗，如消融或化疗栓塞。晚期转移性肝癌或者不适合局部治疗的患者使用索拉非尼可提高约3个月的生存率。

3.肝移植：

治疗失代偿性疾病，肝移植是一个很好的选择。1年移植物存活率为88％，5年移植物存活率为78％，90-95％患者在移植后1年存活。失代偿性肝硬化或肝癌通常为肝移植的指征。在极少数情况下，顽固性皮肤瘙痒也可进行肝移植。失代偿性疾病的发作期，总胆红素接近6毫克/分升，或终末期肝病模型评分在12分以上，可考虑入住移植中心，进行肝移植。

肝移植后复发性原发性胆汁性肝硬化的概率可高达25％。血清抗线粒体抗体可在肝移植后持续存在，因此在肝移植患者中不适用。诊断肝移植后原发性胆汁性肝硬化症，需进行肝活检。肝移植术后皮肤瘙痒症状可消失，但疲劳症状可能一直持续。初步数据表明，肝移植后预防应用UDCA可能减少原发性胆汁性肝硬化复发的风险，但是这还不是标准治疗方案。

变异综合征：

1.血清抗线粒体抗体阴性的原发性胆汁性肝硬化：

5％的原发性胆汁性肝硬化症患者，检测不出血清抗线粒体抗体。血清抗线粒体抗体阴性原发性胆汁性肝硬化症患者具有较高的碱性磷酸酶，肝活检可见其特征表现。血清抗线粒体抗体缺乏的情况下，肝活检是必须要进行明确诊断的。抗核抗体，特别是抗gp210和抗SP100抗体，在血清抗线粒体抗体阴性的情况下对于确诊原发性胆汁性肝硬化的诊断是有用的。

血清抗线粒体抗体阴性原发性胆汁性肝硬化的临床特点、病情以及对UDCA的疗效与血清抗线粒体抗体阳性病例是一样的。

2.原发性胆汁性肝硬化与自身免疫性肝炎重叠综合征：

大多数患有原发性胆汁性肝硬化症患者具有疾病的经典特征，但有些患者表现为原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎病的两种特征。这包括非胆汁淤积性肝损伤、抗核抗体阳性（有或无血清抗线粒体抗体）、同时含有原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎的组织学特征。

原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎的重叠综合征可能会在西班牙裔中更常见。最广泛诊断标准（巴黎标准）需要原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎，这两种病的特征来诊断重叠综合征（表3）。

表3.原发性胆汁性肝硬化诊断的巴黎标准

	自身免疫性肝病
碱性磷酸酶>2 次 ULN	丙氨酸转氨酶>5 次 ULN
抗线粒体抗体阳性	IgG>2 次 ULN 或平滑肌抗体>1:80
肝活检提示原发性胆汁性肝硬化的胆汁特征	肝活检提示汇管区或隔膜周围淋巴细胞碎屑样坏死
原发性胆汁性肝硬化与自身免疫性肝病重叠综合征的诊断至少需要三个诊断条件中的两条。ULN = 正常上限

原发性胆汁性肝硬化与自身免疫性肝炎重叠综合征相比仅仅患有原发性胆汁性肝硬化，其自然病史更恶劣，表现为较早出现门脉高压以及需要施行肝移植。

治疗原发性胆汁性肝硬化与自身免疫性肝炎重叠综合征的治疗措施为UDCA和免疫抑制。很少有经典的原发性胆汁性肝硬化症患者随着时间的推移转变为自身免疫性肝炎。

3.单一血清抗线粒体抗体阳性：

单一血清抗线粒体抗体阳性的患者并不少见，0.64％的健康人可检测出血清抗线粒体抗体，而没有临床上明显的肝脏疾病或异常肝生化指标。AMA可为疾病发生临床表现前的标志物，高达19％的患者5年后将发展成原发性胆汁性肝硬化。对于这一人群，是否进行随访仍有待商榷，但应定期监测碱性磷酸酶。

综合治疗：

1.一般注意事项：

原发性胆汁性肝硬化患者应接受甲肝和乙肝疫苗接种。患有慢性肝病不建议经常饮酒，应避免生的或未煮熟的海鲜，以免感染创伤弧菌。吸烟加速原发性胆汁性肝硬化的纤维化，因此建议戒烟。

原发性胆汁性肝硬化症患者患有肝硬化，需要常规进行静脉曲张的筛查（每1-3年，取决于检查结果）和肝细胞癌检查（每6-12个月）。患者的一级亲属有4-6％的风险患有原发性胆汁性肝硬化，但常规检查的临床有效性尚不清楚。

2.妊娠和激素替代：

大多数妇女患有原发性胆汁性肝硬化是围绝经期，但在生育年龄可高达25％。原发性胆汁性肝硬化症妇女并不禁忌口服避孕药，但可以诱发或加重皮肤瘙痒。

原发性胆汁性肝硬化症妇女的妊娠过程是正常的，并不会增加母亲或者胎儿的风险。UDCA可在妊娠内安全使用。孕妇中有一半将会有新发瘙痒症，其中大部分都需要特异性治疗。72％病患孕妇的肝功能检查会升高，而无临床意义。孕妇患有肝硬化，进行静脉曲张筛查应在孕中期的早期。