概述

　　阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）系后天获得性的红细胞膜缺陷引起的对补体激活异常敏感的慢性血管内溶血，常睡眠时加重，可伴间歇性血红蛋白尿和全血细胞减少症或反复血栓形成。

　　病因和发病机制

　　PNH 是由于红细胞膜上缺乏抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质所致。该类膜蛋白夹有十余种，都是通过糖化肌醇磷脂 （glycosyi phosphatidl inosital，GPI） 连接蛋白偌莲在细胞膜上，统称为 GPI 锚连膜蛋白。 GPI 锚连膜蛋白缺乏与PNH细胞对补体得敏感性增高相关，其中有两种蛋白CD55 及 CD59 最重要。 CD55 又称为衰变加速因子 （DAF）， 在补体激活的 C3、C5转化酶水平起抑制作用。 CD59 可以阻止液相的补体 C9 转变成膜攻击复合物。用 CD59 抗体抑制 CD59， 可使正常红细胞对补体的敏感性类似 PNH 细胞。 PNH 患者 GPI 锚连膜蛋白部分或全部丧失可同时发生在红细胞、粒细胞、单核细胞及淋巴细胞上，提示 PNH 可能是一种造血干细胞水平基因突变所致的疾病。

　　患者体内红细胞分二群，一群正常，一群是对补体敏感的PNH细胞。PNH细胞按对补体敏感的程度分为三型，I型与正常人相同，Ⅱ型为正常红细胞的3~5倍，Ⅲ型则为15-25倍。Ⅲ型红细胞的数量决定了血红蛋白尿发作的频度。

　　临床表现

　　发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一。发病高峰年龄在 20-40 岁之间，男性显著多于女性。

　　一、血红蛋白尿多数患者在病程的不同时期可发生肉眼血红蛋白尿，而以血红蛋白尿为首发症状者占 1/4 ，尿液外观为酱油色或红葡萄酒样；伴乏力、胸背后及腰腹疼痛、发热等。腹痛为痉挛性，持续 1-2 天。轻型血红蛋白尿仅表现为尿隐血试验阳性。因为补体作用最适宜的 pH 是 6.8-7.0 ，而睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，所以血红蛋白尿一般在早晨较重，下午较轻，常与睡眠有关。此外，感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素 C 、阿司匹林、氯化镀、苯巴比妥或磺胶药等，也都可诱发血红蛋白尿。

　　二、贫血、感染与出血几乎所有的患者都有不同程度的贫血。感染较常见，如支气管、肺、泌尿生殖道等感染，与中性粒细胞减少及功能缺陷有关。可因血小板减少而出现出血倾向。有的患者三系细胞减少，表现为再障 -PNH 综合征。

　　三、血栓形成血栓形成与溶血后红细胞释放促凝物质及补体同时作用于血小板膜，促进血小板聚集有关。肝静脉血栓形成所致的 Budd-Chari 综合征较常见 ， 出现肝大、黄疸、腹水等。有时超声显像可发现肝静脉血栓而无临床表现 （ 亚临床型 ） .此外还可涉及肠系膜曹胀、脑和肢体末梢血管。

　　实验室及其他检查

　　一、血象血红蛋白常低于 60g/L .如血红蛋白尿频繁发作，尿铁丢失过多， 可呈小细胞低色素性贫血。合并血管内血栓形成时，血片中可见红细胞碎片。粒细胞通常减少，血小板中度减少，约半数有全血细胞减少。

　　二、骨髓象半数以上患者骨髓象三系细胞增生活跃，尤以幼红细胞为甚。在不同患者或同一患者的不同时期内，增生程度可有差异，有时呈增生低下或再生障碍。

　　三、溶血检查血清游离血红蛋白可升高，结合珠蛋白可降低，提示存在血管内溶血。

　　四、尿液血红蛋白尿发作期有蛋白尿，红细胞阴性但尿隐血试验阳性，患者尿含铁血黄素试验 （Rous 试验 ） 可持续阳性。

　　五、特异性血清学试验（ 一 ） 酸溶血试验（ Ham 试验）

　　特异性高 ， 敏感性略差、是诊断的重要依据。方法是把患者红细胞与含有5%盐酸的ABO同型正常人血清混合，酸化至pH6.4，置 37℃温箱中孵育1-2小时。PNH患者红细胞溶血明显，而正常人红细胞则无溶血。

　　（ 二 ） 蔗糖溶血试验依据在低离子强度溶液中补体活性增强的机制。取患者血与10 % 蔗糖水溶液以1∶9比例混合，置37℃孵育30分钟后离心， PNH 红细胞则被溶解破坏，而正常红细胞不发生溶解。本试验比酸溶血试验敏感但特异性较差，可用作初步筛选。

　　（ 三 ） 热溶血试验患者红细胞在自身血清中（含补体）于37℃下孵育6-24小时；由于葡萄糖分解使血清酸化，导致溶血。本法可作为简单的筛选方法，但特异性不强。

　　（ 四 ） 蛇毒因子溶血试验蛇毒因子能通过补体交替途径，使补体敏感的红细胞发生溶血。本试验特异性强，敏感性优于酸溶血试验。

　　六、流式细胞术测CD55和CD59 PNH 时，红细胞、淋巴细胞、粒细胞和单核细胞的细胞腰膜上的 CD55 和 CD59 表达下降。

　　诊断1、PNH的诊断条件（1）临床表现符合PNH；

　　（2）实验室检查Ham试验、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等实验中，凡符合下述任何一项，即可诊断：

　　1）两项以上阳性；

　　2）1项阳性，但需：①两次以上阳性，或1次阳性，但操作正确，有对照组，结果可靠，即使重复仍阳性者；②有溶血的其他直接或间接证据，或者肯定的血红蛋白尿出现；③能除外其他溶血，特别是遗传球形红细胞增多症、AIHA、G6PD缺乏症所致的溶血和PCH等。

　　2、分型（分期）分级（1）贫血：Hb≤30g/L为极重度，Hb31-60g/L为重度，Hb61-90g/L为中度，Hb≥90g/L为轻度。

　　（2）血红蛋白尿分级：≤2个月发作1次为频发，＞2个月发作1次为偶发，观察2年无发作为不发（观察不足2年的未发为暂不发）。

　　（3）骨髓增生程度除按有核细胞数划分为4级外，尚需注意粒/红比例。低下者需注明单部位或多部位。

　　鉴别诊断1、行军性血红蛋白尿该病无贫血的表现，血红蛋白尿只在运动后出现。而PNH一般都存在贫血，血红蛋白尿的发作不只在劳累后出现。

　　2、阵发性冷性血红蛋白尿常见于支原体感染等情况，遇冷后出现手足发绀，保暖后好转；冷热溶血试验阳性。

　　3、再生障碍性贫血无血红蛋白尿发作的PNH患者临床表现为不明原因的贫血，如伴有全血细胞减少，易误诊为再障。但再障患者骨髓增生减低，而PNH患者骨髓幼稚红细胞增生，反复检查Ham试验、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验可阳性等可鉴别。

　　治疗

　　尚缺乏特效的治疗方法，主要是对症及支持疗法，尽量避免感染等诱发因素。

　　一、输血输血能提高血红蛋白，维持组织需氧，抑制红细胞生成，间接减少补体敏感的红细胞。但输入的血浆中含有促进溶血的补体成分，故输血常可加重溶血，所以必须严格掌握适应证。目前主张采用去除血浆并经盐水洗涤3次的红细胞输注。

　　二、控制溶血发作（ 一 ） 右旋糖酐在体内外均有抑制 PNH 红细胞溶血的作用，输入6%右旋糖酐70约 500-l000ml 足以阻止血红蛋白尿的发作，适用于伴有感染、外伤、输血反应和腹痛危象者。

　　（ 二 ） 急性溶血可口服碳酸氢钠或静脉滴注 5% 碳酸氢钠。

　　（ 三 ） 糖皮质激素可以缓解急性溶血，仅对部分患者有效。一般需泼尼松 20-30mg/d ，病情缓解后减量并维持用药 2-3 个月。

　　三、促使红细胞生成（ 一 ） 雄激素适用于骨髓增生低下的病人。刺激红细胞生成，减少输血次数。常用康力龙6 mg/d，疗程3-4个月，用药期间监测肝功能。丙酸睾酮、司坦唑醇等蛋白同化激素均可应用。

　　（ 二 ） 铁剂铁剂可促使活性氧的产生， PNH 细胞对氧化损伤很敏感，易诱发血红蛋白尿。缺铁者可应用小剂量铁治疗硫酸亚铁 0.3 2～3次/d，或福乃得 1片 1次/d，口服。叶酸 5～10mg 3次/d，口服（常规量的 1/3-1/10） .如有溶血应停用。

　　四、血管栓塞的防治口服华法林有防止血栓的作用，但应密切观察出血的情况。

　　五、骨髓移植由于 PNH 是干细胞疾病，尤其是在骨髓功能衰竭时，可考虑异基因骨髓移植。

　　预后

　　本病的预后取决于：①对补体敏感的细胞数量；②骨髓增生不良的程度；③血栓形成的程度和频度。本病中位存活期约10年，也可存活20年或更长。死亡原因有脑血管意外、肾衰竭，也可因转变成急性白血病或再生障碍性贫血而死亡。少数患者可转化为骨髓纤维化症，或疾病随着时间而减轻，达到不同程度的缓解。