概述

　　新生儿溶血病（hemolytic direare of newborn，HDN）是指母婴血型不合引起的同族免疫性溶血。有报道说ABO溶血病占新生儿溶血的85.3%，Rh溶血病占14.6%，MN溶血病占0.1%.ABO血型不合中约1/5发病，RhD血型不合者约1/20发病。

　　病因和发病机制本病主要是母婴间血型不合而产生同族血型免疫反应的遗传性疾病。胎儿由父母新方面遗传来的显性抗原恰为母亲所缺少，此抗原侵入母体，产生免疫抗体，通过胎盘绒毛膜进入胎儿血循环与胎儿红细胞凝集、使之破坏而出现溶血，引起贫血、水肿、肝脾肿大和生后短时间内出现进行性重度黄疸，甚至发生胆红素脑病。

　　目前已发现人类有26个血型系统、400多个血型。每个血型系统在遗传上都是独立的，并按孟德尔法则遗传。引起新生儿溶血病以的ABO系统为最多，次为Rh系统，其它如MN、Kell、Duffy系统等血型不合引起的本病较少见。在上海前18年所见的835例中ABO不合的占85.3%，Rh不合占15.6%，MN不合占0.1%.一、ABO血型不合多数发病于男方A或B或AB、女方O型，前者显性成为抗原，后者隐性无抗原；少数发病于女方A或B型的杂合子，由男方血型中的显性抗原进入缺少该显性抗原的杂合子女孩与O基因的卵子结合，同样可以发病。至于以后几胎的发病与否、取决于男方的该基因属于纯合子还是杂合子。由于女方血液中可以存在天然的抗体（α或β凝集素），所以第一胎亦可发病。因为A（B）抗原性较弱，抗A（B）抗体进入胎儿体内，部分被血型物质中和以及组织细胞吸附处理掉，故发病仅占母婴ABO血型不合的少数。

　　二、Rh血型不合Rh血型系统中共有6种抗原，分成3组：Cc、Dd和Ee.每组任意一个抗原，共3个抗原、组成一基因复合体。每人有两组基因复合体，一组来自父方，一组来自母方。两组基因复合体中均无D抗体者称Rh阴性；有D抗原者称Rh阳性，杂合子只有一个D抗原，纯合子有两个D抗原。上海市中心血站检查5万汉族人，Rh阴性者占0.34%，维吾尔族人约4.96%为Rh阴性。

　　d抗原纯属理论性，因至今尚未发现过抗d抗体。Rh系统中D抗原最强。从上表中也可看出Rh溶血病的母亲多数是Rh阴性，引起死胎和新生儿死亡的也最多。但Rh阳性母亲的孩子同样也可以得病，只有其血型类别不同而已，其中以抗E较多见。

　　Rh溶血病在第一胎因抗体浓度不高，发病甚少。初次免疫反应产生的IgM抗体需要2～6个月，且较弱，不能通透胎盘进入胎儿体内。不久后才产生的少量IgG抗体，经过一段时间后即停止并减弱。故第一胎常处于初次免疫反应的潜伏阶段。当再次妊娠第二次发生次发免疫反应时，仅需数日就可出现主要为IgG能通过胎盘的抗体，并迅速增多。故往往第二胎才发病。Rh系统的抗体只能由人类红细胞引起，若母亲有过受血史、且Rh血型又不合，或母亲（Rh阴性）出生时被Rh阳性外祖母的D抗原致敏，则第一胎也可发病，后者即所所谓“外祖母”学说。

　　母婴血型不合时，母亲虽有被免疫可能，但并非必有可免。Woodrow复习文献后称，分娩一个Rh阳性ABO配合的第一个婴儿后6个月内，有明显Rh免疫危险的约为8%.在第二次Rh阳性妊娠（已被第一次敏感化的）时，发生Rh抗体的亦为8%.故第一次ABO配合、Rh阳性的妊娠后，发生Rh免疫的总危险性约为16%. ABO不合、Rh阳性的妊娠，发生Rh免疫的危险性甚小，只及ABO配合、Rh阳性妊娠的10%～20%，亦即只有2%原因不明。可能由于ABO不合时，红细胞进入母体血管内就溶血，其Rh抗原物南在肝脏被破坏有关。

　　病理改变主要是胎儿红细胞受抗原抗体反应导致破坏溶血所引起。

　　1、红细胞破坏增加，骨髓及髓外造血代偿性增生，髓外造血灶散在于肝、脾等脏器。

　　2、网状内皮系统以及肝肾细胞可有含铁血黄素沉着。

　　3、贫血导管心脏扩大，血管壁通透性也因缺氧而提高、加速了水份渗出、呈现水肿和浆膜腔积液。

　　4、重度溶血时，胎儿肾脏排出大量胆红素可使羊水、羊膜、脐带和胎脂带而出现的高示结合胆红素血症，可致全身黄疸及胆红素脑病，好发于基底核、视丘下核、尾状核等处。

　　病理生理ABO溶血主要引起黄疸。Rh溶血造成胎儿重度贫血，甚至心力衰竭。重度贫血、低蛋白血症和心力衰竭可引起全身水肿（胎儿水肿）。贫血时，髓外造血增强，出现肝脾肿大。胎儿血中的胆红素经胎盘进入母亲肝脏进行代谢，故娩出时黄疸不明显。出生后，由于新生儿处理胆红素的能力较差，因而出现黄疸。血清未结合胆红素过高可透过血脑屏障，使基底核等处的神经细胞黄染，发生胆红素脑病。

　　临床表现

　　ABO溶血病不发生在母亲AB型或婴儿O型，主要发生在母亲O型而胎儿A型或B型；第一胎可发病，临床表现较轻。Rh溶血病一般在第二胎发病，第一次怀孕前已致敏者其第一胎可发病，临床表现较重，严重者可死胎。

　　1 、黄疸胎儿的胆红素主要经母体代谢，故出生时无明显黄疸。Rh溶血病77%以上在出生后24小时内出现黄疸，ABO溶血病2-3田后出现，黄疸均迅速加重，3-4天达高峰，一般间接胆红素增高，严重者可结合胆红素增高，表现为胆汁淤积综合征，与肝脾髓外造血、胆管增殖、胆栓淤积、肝细胞坏死等因素有关。

　　2、贫血轻度患儿血红蛋白＞140g/L，中度＜140g/L，重度常＜80g/L，甚至低于30-40g/L，容易发生贫血性心力衰竭。部分患儿因其抗体持续存在，贫血可持续至生后3-6周出现，为晚发性贫血。

　　3、肝脾大程度不一，轻者无明显肿大，重度胎儿水肿，肝脾肿大明显，甚至因脾大而发生脾破裂。

　　实验室及其他检查

　　一、血型检查检查母子ABO和Rh血型。

　　二、溶血检查溶血时红细胞和血红蛋白减少，早期新生儿毛细血管血血红蛋白＜145 g/L，可诊断贫血；网织红细胞增高（第1天＞6%）；血涂片有核红细胞增多（＞10/100个白细胞）；血清总胆红素和未结合胆红素明显升高。

　　三、致敏红细胞和血型抗体测定1、改良直接抗人球蛋白试验即改良Coombs试验，测定患儿红细胞上结合的血型抗体。用最适稀释度的抗人球蛋白血清与充分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合，如有红细胞凝聚为阳性，表明红细胞已致敏。为确诊试验。

　　2、抗体稀释试验测定患儿红细胞结合的血型抗体。通过加热使患儿致敏红细胞结合的来自母体的血型抗体释放于稀释液中，将该稀释液与同型成人红细胞混合发生凝结，也为确诊试验。

　　3、游离抗体试验测定患儿血清中来自母体的血型抗体。患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝集为阳性。表明血清中存在游离AB或Rh血型抗体，可能与红细胞结合引起溶血。用于估计是否继续溶血和换血效果，但不是确诊试验。

　　诊断一、产前检查凡既往有原因不明的死胎、流产、输血史、新生儿重症典疸史的的孕妇或生后早期出现进行性典疸加深，即应作ABO和Rh血型检查。若母为O型或Rh阴性时应检查父血型，血型不合者于妊娠12-16周、28-32周和36周时检查母血抗体，进一步检查羊水中胆红素浓度，增高即可确诊。胎儿水肿及并发腹水时B超检查可协助诊断。

　　二、产后检查包括母、婴、父血型、抗体效价、抗人球蛋白试验（产前做间接法、生后做直接法）、释放试验和游离试验，这是诊断本病的主依据。

　　鉴别诊断一、全身水肿要与遗传性珠蛋白肽链合成障碍的α—地中海贫血Hb Bant′s胎儿水肿型和先天畸形相鉴别，其它还应考虑母患糖尿病、先天性肾病、胎盘功能不足，胎一胎或胎一母输血、宫内感染等因素，这些都能通过临床检查血清学检查等予以鉴别。

　　二、黄疸生理性黄疸出现晚，进展慢、程度轻、无贫血和肝脾肿大。败血症有中毒症状、发热、特异性抗体阴性，血培养有助鉴别，其它如巨细胞包涵体病、毒浆虫病、颅内出血，G-6-PD缺乏症等其它先天性溶血性疾病都应考虑鉴别。

　　三、贫血主要与各种原因引起的失血性贫血鉴别，G-6-PD缺乏症在南方较多见。其它先天性溶血性贫血、营养性贫血均少见。

　　并发症

　　胆红素脑病为新生儿溶血病最严重的并发症，早产儿多见。一般在生后4-7天出现症状，临床上分为：

　　1、警告期表现嗜睡、反应低下、允吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低等，偶有尖叫和呕吐。持续约12-24小时。

　　2、痉挛期出现抽搐、角弓反张和发热（多与抽搐同时发生）。轻者仅有双眼凝视，重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋，甚至角弓反张。此期约持续12-48小时。

　　3、恢复期吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续2周。

　　4、后遗症期核黄疸四联症：①手足徐动：经常出现无目的、不自主和不协调的动作。②眼球运动障碍：眼球向上转动障碍，出现落日眼。③听觉障碍：耳聋，对高频音失听。④牙釉质发育不良：牙呈绿色或深褐色。此外，也可有脑瘫、智能落后、抽搐、抬头无力等后遗症。

　　治疗

　　一、胎儿治疗对已致敏的孕妇北京协和医院用益母草500g、当归250g、川芎250g、白芍300g、广木香12g共研成细末、炼密成丸，每丸重9g，孕期中每日服1～3次，每次一丸，直到分娩。中国国际和平妇幼保健院和协和医院给Rh或ABO不合的孕妇口服黄疸茵陈冲剂（包括茵陈、制大黄、黄芩、甘草等），对防止流产、殆胎、早产及减轻新生儿症状有一定疗效。

　　在妊娠早、中、末期各进行10天的西药综合治疗（维生素K 2mg，每天1次，维生素C500mg加25%葡萄糖40ml每天静脉注射1次，氧气吸入每天2次，每次每次20分钟。维生素E 30mg每天3次需要整个孕期服用）了可减少死胎、流产、早产和减轻新生儿症状。

　　由于妊娠越近足月，抗体产生越多，影响胎儿越大，死亡机会越多。若过去史有过死胎或本胎Rh抗体效价由低升高到1：32～64或由高突然转低；胎心音出现杂音，孕末期腹围、体重过度增大，或自觉全身乏力、胃纳不佳，羊水胆红素升高，影象诊断有水肿、腹水、肝脾肿大等都得考虑提早终止妊娠。一般在35～38周时引产，力争L/S比值≥口服苯巴比妥一周（10～30mg每日3次）可减少RDS和增加胎儿肝细胞酶的活力，减轻生后黄量。ABO不合者较轻，很少需要提早终止妊娠。

　　若羊水光密度检查提示有胎儿死亡可能的重症病例，可考虑在孚1周起进行宫内输血，隔周再输，以后每3～4周一次，将血注入胎儿腹腔以纠正贫血，使获得存活机会。输血量按胎龄减20乘10计算，进血量过多、腹压超过脐静脉压力可致循环停止，胎儿死亡。但此法本身有引起感染、出血、早产可能，刺激胎盘可导致更多胎儿血液流入母体，加重病情，故一般不用。

　　上海第一妇婴保健院与上海中心血站合作，于1981年起应用国产血液成份分离机对反复死胎和新生儿全身水肿的重症Rh病例进行孕期转换血浆治疗取得满意效果。目的是换出抗体、降低效价、减少溶血、提高胎儿存活率。一般在胎龄20周后每周换一次或视病情而寂静，每次换100ml左右。换血浆过程中有出现皮肤搔痒蛋白过敏可能，经对症处理后即可恢复正常。

　　二、临产时的处理尽可能准备好献血员、器械和换知人员。一般ABO不合以足月自然产为好，Rh不合需提早终止妊娠者可作剖宫产。由于红细胞在胎内已有破坏，缺氧较明显，出生时容易有窒息，需作好防范。胎儿娩出应即钳住脐带，以免脐血流入儿体过多，加重病情。断脐时残端留5～6cm，远端结扎，裹以无菌纱布，湡上1：5000呋喃西林液，保持湿润，以备换血。胎盘端的脐带揩清表面母血后，任脐带血自动流入消毒试管3～5ml送特异性抗体及血清胆红素测定，同时作血常规、血型、有核红细胞计数，挤勒脐带会使胶质混入血中，可影响抗人球蛋白试验的正确性。胎盘需测理后送病理检验。胎盘越重，发病越剧。

　　三、新生儿治疗出生时的重点是防治贫血和心衰。有贫血、全身水肿、腹水、心衰者，在抽腹水、脐静脉放血30～50ml后、立即换浓缩血。生后2～7天的重点是防治黄疸和胆红素脑病。2个月内应注意严重贫血。

　　对于黄疸和高胆红素血症的处理，用光疗法及中西药物后能缓解大多数病例，但尽快移去抗体、减少红细胞继续破坏、降低胆红素浓度、纠正贫血改善缺氧和防止心衰等，还是需要换血。其效果比光疗、药物好，但人力、物力花费较大，并有血栓和空气栓塞、心脏停搏等危险和感染的可能，故应严格掌握指征。

　　1、换血指征：

　　①新生儿出生时脐血血红蛋白低于120g/L（12g%），伴水肿、肝脾肿大、充血性心力衰竭者。

　　②血清胆红素达342μmol/L（20mg/dl）或情况良好无嗜睡拒食症状的较大体重儿可达427.5μmol/L（25mg/dl）或以上换血。

　　③凡有胆红素脑病症状者。

　　④早产及前一胎病情严重者适当放宽指征。

　　2、血型选择：

　　Rh溶血病用ABO同型（或O型）Rh阴性的肝素化血，如有特殊血型的冷冻血，经解冻等处理即可使用。不得已时也可用无抗D抗体的Rh阳性血（最好是未接受过输血的男孩南血员和示妊娠过的女性献血员），ABO溶血病用AB型血浆加O型红细胞混合后的血。

　　3、抗凝剂：

　　每100ml血加肝素3～4mg，抗凝效果好，换血后能用肝素半量的鱼精蛋白中和。一般枸橼酸盐保养液抗凝要占血量1/5，使血液稀释，纠正贫血效果差，并可结合游离钙，引起低钙血症，故每换100ml血应缓注105葡萄糖酸钙1ml，换血结束时再缓注2～3ml. 4、换血步骤：

　　换血前可先照耀，静注白蛋白或血浆可换出更多胆红素。停喂一次或抽出胃内容物以防呕吐。必要时可肌注苯巴比妥钠、口服水合氯醛使镇静。换血应在手术室内进行，室温维持25℃左右，换入的血液先置室内预温，有螺旋加温管使血液达37℃再进入体内更佳。新生儿仰卧、暴露腹部、手脚分别用夹板棉垫绷带固定于手术台上，皮肤消毒后覆以无菌巾，静脉切开者要局麻。术前须将换血涂过硅油的注射器、大字形五能或三能活塞、塑料管装配就绪后，先在肝素等渗盐水内（200ml等渗盐水+0.1ml肝素）抽注润滑检查，接好出入血皮管，放好废血盆。术中停止输液以免干扰。

　　5、脐静脉换血：

　　保留脐带者，剪剩5cm左右后，断面可见壁薄、腔大的脐静脉，导管插入时稍偏向右上方约30度角，插时有困难者，可选用探针试插通顺后更换导管。脐带脱落者，可去除痂盖后试插，不能利用者，则在脐轮上1cm处局麻后切1.5cm长的半圆形口，分离软组织，剪开筋膜，在正中线稍偏右处找到宽约0.5cm的灰白色脐静脉，切开外面包被的胶质膜，在腹膜外游离脐静脉、挑出切开、插入导管4～6cm、边插边抽，抽血通畅后结扎固定导管，换血开始及终末一次抽出的血，分别留送胆红素等化验。

　　当换人等量有抗凝剂的血之后，即把导管提起垂直于腹部测静脉压可减少凝血机会。以后每换100ml测一次，静脉压超过8cmH2O者，宜多抽少注，以免发生缺血性休克。一般出入差不超过30～50ml.换血量以150～180ml/kg计算，约为婴儿全面量的二倍，总量约400～600ml，此量可换出约85%的致敏红细胞。每次抽、注血量20ml，速度要均匀，每分钟约10ml，抽吸过急，导管的侧孔与静脉擘吸着，反而不能抽出，组织内的胆红素回入血管也需时间，故不必操之过急。体重小、病情重有明显贫血和心衰者，每次抽注量减半，以减少静脉压波动，换血总量亦可酌减，并用血浆减半的浓缩血。实际换血时血瓶内用二只长针头（采浆针），进气的针头穿过血平面，取血的针头可按需调节，先用上层血浆，后用下层血细胞，或直接取下层血细胞。一般我血结束时，换入较多血细胞，可减少术后贫血。换血过程中切忌有时须随时更换，在肝素生理盐水中冲洗。若系导管因素则稍变更其插入深度，有阻塞可能时应换管垂插。

　　换血结束，拔出导管检查各通道有无凝血现象，脐带远端两道结扎，继续包以无菌纱布，浇上1：5000呋喃西林保持湿润，以防再用。如作脐上切口者，则结扎脐静脉，缝合筋膜及皮肤，作无菌包扎。

　　6、同步换血：

　　插入两根导管，脐动脉抽出，脐静脉注入，同步进行，优点是静脉压波动减少，避免了单一导管每次注抽时浪费管内约1ml的新鲜血，缩短了换血时间。缺点是多插一根导管，增加穿破出血和感染机会。操作时必须先插脐动脉，方向向下，与腹壁呈45°角，并处理好导管经脐环（约2cm）、膀胱壁附着处（约4cm）和髂内动脉入口处（约7cm）三个生理性转折。遇到阻力可轻旋推进或消退再进，切忌急躁，以免穿破血管，失败时可改插另一根脐动脉，要求管端进入约14cm达第4腰椎水平（可由X线证实）。脐静脉管较粗插管较易，与脐静脉换血相同，约插入6cm，回血通畅即可。若先插脐静脉可导管脐动脉痉挛而插困难。结束时若防再次换血，可用肝素液维持通畅保留导管，但需严防感染。脐动脉拔管时拔至距管口2cm处稍停片刻，以刺激前段收缩，而后拔出，以减轻出血。

　　7、换血后处理：

　　继续光疗，重点护理，每4小时测心跳呼吸，注意黄疸程度及嗜睡、拒食、烦躁、抽搐、拥抱反射等情况，黄疸减轻即可解除。使用维生素3天预防感染，拆线后改一般护理，继续母乳喂养。

　　血常规、有核红细胞计数等每1～3天化验一次，胆红素每天一次，至黄疸退后停止。出生二个月内出院后每2周复查一次红细胞和血红蛋白。若血红蛋白低于70g/L（7g/dl），应小量输知纠正贫血。康复期中早给足量铁剂口服，或能使贫血时期缩短，程度减轻。

　　一次换血后，组织内血管外区的胆红素可回入血浆，加上致敏红细胞的溶血、以及换入红细胞的分解，可使血清胆红素再次上升，此时可按指征考虑再次换血。过去有重点换四次而救活者，现在用光疗后需要换血或换二次者减少。

　　预后轻型病例，只需补充葡萄糖不作特殊处理即能很快痊愈。重型病例，生后及时治疗，也能很快好转，成长后与正常儿无异样。早期胆红素脑病换血后仍有痊愈可能，晚期者常有后遗症，全身水肿者，虽经积极治疗，成功机会也少。

　　预防1、Rh阴性的孕妇在娩出Rh阳性婴儿3天内注射抗D-IgG300ug，此剂量可中和10ml胎儿血，以避免产妇被致敏。

　　2、Rh阴性妇女在流产、羊膜穿刺后，因产前出血或宫外孕输过Rh阳性血时，也应采取同样剂量预防。