概述

　　慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 一种B淋巴细胞的克隆性恶性疾病（T淋巴细胞少见）。由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭。本病在欧美各国较常见，在我国发病率约占白血病总数的1.1%-3.2%，占慢性白血病的7.6%.发病年龄以50岁以上居多，男性多于女性。

　　临床表现症状和体征往往较血象发生明显改变晚些出现。慢淋是一种中年以上人的疾病，约90％的患者年龄超过50岁，平均年龄为65岁。许多病人是偶然发现淋巴细胞增多。最早出现的症状常常是乏力、疲倦、体力活动时气促。浅表淋巴结特别是颈部淋巴结肿大，常首先引起病人的注意，晚期成串成堆，直径可达2～3cm，无压痛、质硬、可移动。肠系膜或腹膜后淋巴结可引起腹部或泌尿系统症状。脾轻至中度肿大，肝亦可肿大，但不如慢粒显著。稍晚出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗、贫血等症状。约10％或以上病人可发生自体免疫性溶血性贫血，此时贫血常较严重，并可出现黄疸。晚期可有皮肤紫癜和出血倾向，易感染，尤其是呼吸道感染。这与正常免疫球蛋白的产生减少有关，可能成为死亡的直接原因。另外胃肠道、骨骼系统可出现不同程度的损害。有些病人有皮肤瘙痒。偶见白血病性皮肤浸润，表现为紫红色或棕红色结节或皮肤增厚。全身皮肤对以发红、扁桃体、唾液腺或泪腺也可肿大。

　　实验室及其他检查

　　一、血象持续淋巴细胞增多。白细胞 >10 × 10 9 /L ，淋巴细胞占 50% 以上，绝对值≥ 5 × 10 9 /L （ 持续 4 周以上 ） ，以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见。中性粒细胞百分率降低。随着病情的发展，血小板减少，贫血逐渐明显。

　　二、骨髓象有核细胞增生活跃，淋巴细胞≥ 40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞可代偿性增生。

　　三、免疫分型淋巴细胞具有单克隆性。源于 B 细胞者，其轻链只有κ或λ链中的一种，小鼠玫瑰花结试验阳性，膜表面免疫球蛋白（ SmIg ）弱阳性（ IgM 或 IgD ）， CD5 、 CD19 、 CD20 、 CD21 阳性； CD10 、 CD22 阴性。约 2%~5% 源于 T 细胞，其绵羊玫瑰花结试验阳性 CD2 、 CD3 、 CD8（ 或 CD4） 阳性。 20% 的患者抗人球蛋白试验阳性，但有明显溶血性贫血者仅 8% .四、染色体常规显带和荧光原位杂交 （FISH） 分析分别发现， 50%~80% 的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为 13q - 和正常核型；预后较差的染色体核型包括 12 号染色体三体、 11q - 和 17p ；已检出的染色体异常还有 6q - .五、基因突变免疫球蛋白可变区 （IgV） 基因突变发生在约 50% 的 CLL 病例中，研究显示 IgV 突变发生在经历了抗原选择的记忆性 B 细胞 （ 后生发中心 ）， 此类病例生存期长；而无 IgV 突变者预后较差，此类 CLL 起源于未经抗原选择的原始 B 细胞 （ 前生发中心 ） . IgVU 囱突变与 CD38 的表达呈负相关。约 17% 的 B 系 CLL 存在 p53 缺失，此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。

　　诊断结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于 5×10 9 /L ，骨髓中淋巴细胞≥ 40%，以及根据免疫学表面标志，可以作出诊断和分类。

　　鉴别诊断一、病毒感染引起的淋巴细胞增多，是多克隆性和暂时性的，随着感染控制淋巴细胞数恢复正常。

　　二、淋巴瘤细胞白血病：

　　与 CLL 易混淆者通常由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴痛转化而来，具有原发病淋巴瘤的病史，细胞常有核裂并呈多形性；淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构；免疫表型为 SmIg 、 FMC7 和 CDlO 强阳性， CD5 阴性。

　　三、幼淋巴细胞白血病 （PLL） ：

　　病程较 CLL 为急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血和骨髓时上有较多的 （>55%） 带核仁的幼淋巴细胞； PLL 细胞高表达 FMC7 、 CD22 和 SmIg ； CD5 阴性；小鼠玫瑰花结试验阴性。

　　四、毛细胞白血病 （HCL） ：

　　全血细胞减少伴脾大者诊断不难，但有部分 HCL 的白细胞升高， （10~30） × 10 9 /L ，这些细胞有纤毛状胞浆突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶染色反应阳性， CD5 阴性，高表达 CD25 、 CD11C 和 CD103 .五、伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤（splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes， SLVL） ：

　　为原发于脾的一种恶性淋巴瘤，多发生于老年人，脾大明显，白细胞数为 （10~25） × 10 9 /L ，血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞，1/2~1/3的患者伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高。免疫标志为CD5、CD25CD11C 和CD103 阴性；CD22 和CD24 阳性。脾切除有效，预后较好。

　　治疗

　　A期病人不需要治疗，但应定期观察病情是否有进展。B期和C期病人均需治疗。

　　一、化学治疗：

　　出现下述情况则应开始化疗：①体重减少≥ 10% 、极度疲劳、发热 （>38 ℃ ）>2 周、盗汗；②进行性牌大 （ 左肋弓下 >6cm） ；③淋巴结肿大：直径 >10cm 或进行性肿大；④进行性淋巴细胞增生 12 个月内增加 >50%， 或倍增时间 <6 个月；⑤自身免疫性贫血和 （ 或 ） 血小板减少对糖皮质激素的治疗反应较差；⑥骨髓进行性衰竭：贫血和 （ 或 ） 血小板减少出现或加重。C 期患者应予化学治疗。

　　CLB（苯丁酸氮芥）应用最广，用法为①0．1～0．2mg/kg.d，口服，连用6～12天，2周后减至2～4mg／d，长期维持。②间歇疗法，0．2mg/kg.d，口服，连用10～14天，休息2周重复给药。亦可用联合化疗，用CLB十PDN（泼尼松），CLB0．1～0．2mg／kg．d与PDN10～20mg／d，连用4天，每3周一次。亦可用M12方案，即BCUN（卡氮芥）0．5～1mg／kg，静注，第1天；CYX（环磷酰胺）10mg／kg静注，第2天；L～PAM（苯丙氨酸氮芥）0．25mg／kg．d，口服，第1～14天；VCR（长春新碱）0．03mg／kg静注，第21天；PDN1mg／kg．d，口服，第l～14天。停药4周后可重复。

　　晚期病例用VCR+CTX+CLB+PDN联合治疗，病人经化疗后大多能达到症状减轻，淋巴结和脾脏缩小，白细胞计数下降。但即使白细胞计数正常，血液和骨髓中淋巴细胞百分数仍增高，血清球蛋白减少，淋巴结和脾轻度肿大常持续存在。停药后数周内即复发的病人需连续不断地治疗。

　　二、并发症治疗由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏以及患者年老，因此极易感染。严重感染常为致死原因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜者，可用糖皮质激素治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除，手术后红细胞、血小板可能回升，但血中淋巴细胞变化不大。

　　三、免疫治疗阿来组单抗 （campath-lH） 是人源化的鼠抗人 CD52 单克隆抗体，几乎全部 CLL 细胞表面均有 CD52 的表达。 campath-1H 对 1/3 氟达拉滨耐药的 CLL 患者有效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差。该抗体能够清除血液和骨髓内的 CLL 细胞，用于维持治疗较理想。用法：静脉输注时初始剂量为 3mg/d ，逐渐增至 20~30mg/d ，每周 2~3k ，共 4~6 周，输注前可给予甲泼尼龙。其不良反应主要为骨髓抑制和免疫抑制所致的感染、出血和贫血，以及血清病样的过敏反应。

　　利妥昔单抗 （rituximab） 是人鼠嵌合型抗 CD20 单克隆抗体。对 CLL 有效，但效果不显著，因为 CLL 细胞表面 B 细胞分化抗原的密度较正常 B 细胞明显降低，需大剂量应用才可能有效。 rituximab 可与化疗药物联合应用，也适用于嘌呤类药物治疗后 CLL 微小残留病灶的清除。用法为 rituximab 375mg/（m 2 ？ w） × 4 次，静脉输注。初次给药时， 50mg/h 静脉输注，然后每小时增加 50mg 直至 375mg/m 2 . rituximab 与 campath-lH 相比，骨髓抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。其不良反应主要为过敏反应。

　　四、造血干细胞移植在缓解期，采用自体干细胞移植治疗 CLL 可获得较理想的结果，脑体内的微小残留病灶可转阴，但随访至 4 年时约 50% 复发。 AlloSCT 治疗 CLL ，可使部分患者长期存活至治愈。但因患者多为老年人，常规移植的方案相关毒性大、并发症多，近年 1 用以氟达拉滨为基础的 NST， 降低了移植方案的相关毒性死亡率，可望提高存活比例。

　　五、疗效标准1、完全缓解临床症状消失，受累淋巴结和肝、脾回缩至正常。外周血WBC≤10×109/L，淋巴细胞绝对值＜4×109/L，Hb和血小板正常。骨髓中淋巴细胞＜0.40. 2、部分缓解症状减轻，受累淋巴结、肝、脾的区域数和/或肿大体积比治疗前减少50%以上，且无新的累及区域出现。外周血WBC、淋巴细胞绝对值和骨髓中淋巴细胞比例降至治疗前50%以上。Hb和血小板正常或较治疗前增加50%以上。

　　3、无效临床及实验室检查未达到上述部分缓解标准或反而恶化。

　　预后

　　CLL 是一种异质性疾病，病程长短不一，平均为 3~4 年，也有长达 10 余年，。主要死亡原因为骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染。 CLL 临床尚可发生转化 （Richter 综合征），病情将迅速进展，或出现类似幼淋巴细胞白血病的血象，或出现大细胞淋巴瘤的病理学结构，此时化疗反应低，缓解期短，中位生存期仅 5 个月。不到 1% 的患者向 AL 转化。