转移性乳腺癌治疗现状

　　研究表明，在过去的10余年中，转移性乳腺癌患者的中位生存时间获得明显改善，死亡率也进一步降低。转移性乳腺癌患者的生存改善主要得益于综合治疗的进步。但是，如何更好地改善转移性乳腺癌患者的长期生存，仍是临床上亟待解决的一大难题。

　　转移性乳腺癌药物治疗进展

　　乳腺癌药物治疗主要包括化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等，如他莫昔芬、多柔比星、紫杉醇（泰素）、芳香化酶抑制剂、多西他赛、曲妥珠单抗、拉帕替尼和刚刚研发出的埃博霉素等。

　　转移性乳腺癌的治疗挑战

　　目前转移性乳腺癌仍很难治愈，患者中位生存时间为2~3年。蒽环类和紫杉类是乳腺癌治疗的基础，目前普遍用于乳腺癌早期治疗，即术后辅助或术前新辅助治疗，因此蒽环类和紫杉类的耐药问题引起了临床的广泛关注。对于蒽环类和紫杉类耐药的晚期乳腺癌患者，治疗方案的选择非常有限。卡培他滨被批准用于治疗蒽环类和（或）紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌。临床研究结果显示，卡培他滨的客观缓解率（ORR）为9%～22%。因此临床上迫切需要研发新药，即疗效不受多重耐药机制的影响，而且对紫杉类难治性乳腺癌仍然有效。

　　化疗药物耐药机制

　　耐药包括原发性耐药和获得性耐药两种。原发性耐药指从开始治疗即无效，获得性耐药指在治疗过程中一度有效后失败。

　　肿瘤耐药由多种机制导致，各种药物对不同耐药机制耐药程度各异。肿瘤耐药常与多药耐药（MDR）相关，可导致如下不良结果：影响多种药物疗效，缓解率更低，至疾病进展时间更短，生存时间更短。耐药是引起辅助治疗失败的主要原因。

　　化疗可诱导MDR.暴露于一种细胞毒药物可致对结构和功能不相关药物的交叉耐药。例如紫杉类可对抗代谢药物、蒽环类、紫杉类以及长春花生物碱类药物产生耐药。

　　原发性耐药和获得性耐药机制主要包括：①溢出泵：负责将药物转运出肿瘤细胞，改变细胞内药物浓度——P糖蛋白和多药耐药相关蛋白1～7（MRP1～7）；②凋亡调节：肿瘤细胞逃避引起凋亡的信号——细胞表面Fas低表达；③药物解毒作用：细胞中特定的酶分解药物——谷胱甘肽S-转移酶；④药物隔离：药物被包裹在细胞质的细胞器中，使其无法达到作用靶点；⑤药物靶点改变：影响药物结合；⑥损伤修复：肿瘤细胞中特定的酶能修复损伤的DNA-切除修复交叉互补基因1（DNA-ERCC1）过度表达。

　　新一代抗微管药物——埃博霉素（epothilone）

　　埃博霉素是从土壤中黏杆菌株堆囊黏细菌属（Sorangiumcellulosum）中分离得到的，其结构有别于紫杉类，但作用机制与紫杉类相似。伊沙匹隆（ixabepilone）是第一个埃博霉素类全新抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化学结构，与紫杉类具有不同的微管结合位点，因此具有更强的抗肿瘤活性。而且，伊沙匹隆对肿瘤耐药机制易感性低。

　　一项在体内肿瘤模型中进行的不同抗肿瘤药物间抗肿瘤活性的比较结果显示，伊沙匹隆对于紫杉类敏感和耐药肿瘤均具有抗肿瘤活性。

　　伊沙匹隆治疗乳腺癌循证医学证据

　　1.伊沙匹隆单药治疗

　　在伊沙匹隆单药治疗蒽环类、紫杉类和卡培他滨耐药转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，乳腺癌患者静脉输注伊沙匹隆40mg/m23小时，每3周1个疗程，直至疾病进展（PD）。结果显示，在113例可评估患者中，ORR为11.5%，疾病稳定（SD）率为50.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.1个月。在3～4级毒性反应中以中性粒细胞减少发生率最高（54%），其他还可见外周神经毒性、虚弱、肌痛、黏膜炎等。

　　2.伊沙匹隆联合治疗

　　CA163046研究是一项随机Ⅲ期临床试验。该研究纳入了752例对蒽环类和紫杉类耐药的转移性或局部晚期乳腺癌患者。患者被随机分为联合治疗组（n=375）和单药治疗组（n=377），分别接受伊沙匹隆（40mg/m2，静脉输注>3小时，d1，q3w）+卡倍他滨（每日2000mg/m2，分2次口服，d1～d14，q3w）或卡倍他滨单药治疗（每日2500mg/m2，分2次口服，d1～d14，q3w）。研究者对既往治疗耐药进行了严格定义：接受蒽环类和紫杉类辅助化疗或转移性疾病治疗后肿瘤快速进展的转移性乳腺癌。该研究的主要终点为PFS[采用盲法独立放射影像学评估（IRR）]；次要终点为ORR、至缓解时间、缓解持续时间和总生存期（OS）。

　　结果显示，两组患者年龄、卡尔诺夫斯基功能状态评分（KPS）、既往接受过转移性疾病治疗方案、既往接受过的治疗等基线特征相似，具有可比性。此外，两组患者的病灶数、内脏转移情况、激素受体状态、Her2状态等疾病和肿瘤特征也相似。基于IRR评估，两组ORR分别为35%和14%（P<0.0001），而联合和单药治疗组患者的中位PFS分别为5.8个月和4.2个月（HR：0.75，P=0.0003）。

　　亚组分析证实，相比卡培他滨单药治疗，伊沙匹隆联合卡培他滨在各个治疗亚组均显示出PFS的益处。进一步亚组分析（55例）表明，伊沙匹隆联合卡培他滨一线治疗耐药转移性乳腺癌较卡培他滨单药治疗显著改善了患者的PFS（7.0个月对2.1个月；HR：0.46，P=0.0109）。

　　联合治疗组发生3～4度血液学毒性的比例高于单药治疗组，主要包括白细胞减少（57%对6%）、中性粒细胞减少（68%对11%）、贫血（10%对4%）、血小板减少（8%对4%）和中性粒细胞减少伴发热（4%对<1%）。联合治疗组较单药治疗组多见的3~4度非血液学毒性包括外周神经病变（主要为感觉神经病变，属于累积毒性，可逆，恢复至基线状态或1度的中位时间为6周）、乏力、肌痛、黏膜炎、关节痛等，单药组腹泻发生率则多于联合治疗组。

　　小结

　　研究证实，对于蒽环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌，伊沙匹隆联合卡倍他滨的疗效优于卡倍他滨单药治疗：延长PFS（HR：0.75），提高ORR2.5倍（35%对14%），且各亚组患者均显示出生存获益。伊沙匹隆联合卡培他滨治疗组的血液学毒性发生率较高，神经病变（微管稳定药物已知的毒性）属于累积毒性，可逆。伊沙匹隆联合卡培他滨是蒽环类和紫杉类耐药转移性乳腺癌的有效治疗选择。