在活的有机体内,通过简单的指令让其他细胞类型转化为那些已经损失的细胞,从而修复受损的组织或器官不是很好吗?根据美国科学家日前发表在《自然》杂志上的一项新的研究结果,这一切是有可能实现的。
针对蝾螈、蛙类和鱼类的再生研究显示,当成熟细胞恢复为前体细胞后便又能够重现胚胎调节因子的作用。从这些发现中得到了灵感,美国哈佛大学干细胞研究所的Douglas A. Melton和同事研究了在成熟外分泌细胞中诱导发育调节因子的表达,从而在活的有机体内将它们重新转变为胰岛β细胞(分泌胰岛素的胰腺细胞)的可能性。
利用原位杂交,研究人员确定了在成熟β细胞和它们的直接前驱物中表达的9种候选转录因子——当它们产生突变时,会在β细胞中导致发育缺陷。他们利用腺病毒载体——同时表达核子绿色荧光蛋白(GFP)——将这些因子植入成熟小鼠的外分泌细胞,导致GFP阳性胰岛素分泌细胞的数量在被处理的啮齿动物体内的增加。
为了搞清哪些因子是这种程序重调所必需的,研究人员每次都会从中去掉一个因子,并同时重复一遍实验。而这种程序重调的功效随着因子的逐一去除而不断增加,研究人员随之识别出了3种基因(Ngn3、Pdx1和Mafa),它们足以将超过20%的被处理的细胞转化为胰岛素分泌细胞。
接下来,研究人员在具有遗传标记成熟外分泌细胞的动物体内表达了这3种因子,结果显示,只有外分泌细胞被转化了。除此之外,还有一些新β细胞在转化过程中出现了分裂,但它们并没有表现出前体细胞的标记,这意味着,在活的有机体中,从外分泌细胞向β细胞的转化对于多能细胞的状态并没有直接的逆转。
转化细胞的大小及超微结构与内生β细胞类似,并且被表达的基因对于β细胞的内分泌功能而言是必需的,例如基因编码血管内皮细胞生长因子,通过促进血管发生重构从而推动了胰岛素向循环系统的释放。这一点通过转化细胞周围的血管生成得到了证实。
利用具有化学消融胰岛β细胞的糖尿病小鼠,Melton和同事通过病毒传递了转化因子。经过处理的小鼠包含有大量的转化β细胞,能够在活的有机体内分泌胰岛素,并且在抑制血糖水平上表现出了长时间的改善。因此成熟胰腺外分泌细胞能够在活的有机体内直接转化为功能β细胞,至少在小鼠体内是这样。