概述

　　干燥综合征（Sjagren“s Syndrome，SS）是一种累及全身外分泌腺的慢性炎症性的自身免疫病，主要侵犯泪腺和唾液腺，表现为眼和口的干燥；但腺体外的系统如呼吸道、消化道、泌尿道、神经、肌肉、关节等均可受损。干燥综合征系眼科医师Herlrik Sjogren首作系统描写，故现以其名命名，即Sjogren 综合征。本病分为原发性和继发性两类，后者是指发生于另一诊断明确的结缔组织病 （CTD） 如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎等的干燥综合征。本章主要叙述原发性干燥综合征 （primary Sjogren‘s syndrome ，简称pSS） .原发性干燥综合征在我国人群的患病率为 0.3%~0.7% ，在老年人群中患病率为 3%~4% ，女性患者明显多于男性。

　　病因和发病机制

　　病因

　　pSS 的病因至今未明确，多数学者认为这是一个多种病因相互作用的结果，例如感染因素、遗传背景、内分泌因素都可能参与本病的发生和延续。某些病毒如 EB 病毒、丙型肝炎病毒、 HIV 等可能是非直接性的病因。病毒通过分子模拟交叉反应或感染过程中使易感人群或其组织隐蔽抗原暴露成为自身抗原，诱发自身免疫反应甚至引起自身免疫性疾病。如自身抗原胞衬蛋白 （ α -fodrin ，一种鼠唾液腺内的骨架蛋白 ） ，与腺体分泌功能及 T 细胞增殖有关，抗α -fodrin 抗体可出现在干燥综合征的血清。又如 SSA 、 SSB 如未能在凋亡时被清除，则可能成为易感者的自身抗原。流行病学调查证明患者家族中本病的发病率高于正常人群的发病率。在基因检测调查中尚未发现公认的 HLA 易感基因。

　　发病机制

　　本病发病及病变延续的主要基础为免疫功能紊乱。唾液腺组织的管道上皮细胞可能起了抗原递呈细胞的作用，将自身 （ 外来 ） 抗原和 MHC 分子复合物递呈，经 T 细胞受 体识别，促使 T 、 B 细胞活化增殖，后者分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白及自身抗体。抗原递呈细胞和活化 T 细胞产生大量致炎细胞因子引起免疫性炎症反应。同时 NK 细胞功能下降。有学者提出唾液腺的炎症细胞因子，使未被破坏的唾液腺腺体上皮细胞的受体发生功能改变，不能接受来自局部神经的信息，以致不能分泌唾液。

　　病理改变

　　本病主要累及柱状上皮细胞构成的外分泌腺体。以唾液腺和泪腺的病变为代表，病理特点为腺体间质有大量淋巴细胞浸润、腺体导管管腔扩张和狭窄等，小唾液腺的上皮细胞则有破坏和萎缩，功能受到严重损害。类似病变涉及其它系统的外分泌腺体，如皮肤、呼吸道粘膜、胃肠道粘膜、阴道粘膜以及内脏器官具外分泌腺体结构的组织，包括肾小管、胆小管、 膜腺管等。血管受损也是本病的一个基本病变 ， 包括小血管壁或血管周炎症细胞浸润，有时管腔出现栓塞，局部组织供血不足。上述两种病变尤其是外分泌腺体炎症是造成本病特异临床表现的基础。

　　临床表现

　　一、局部表现
   （ 一 ） 口干燥症因唾液腺病变而引起的下述常见症状：

　　①有 70%~80% 患者诉有口干，严重者因口腔粘膜、牙齿和舌发粘以致在讲话时需频频饮水，进固体食物时必需伴水或流质送下等。

　　②猖獗性龋齿：即出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根。见于约 50% 的患者。是本病的特征之一。

　　③成人腮腺炎：约 50% 患者表现有间歇性腮腺肿痛，累及单侧或双侧， 10 天左右可以自行消退，少数持续性肿大。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少。有的伴有发热。对有一部分有腮腺持续性肿大者应警隐有恶性辩巴瘤的可能。

　　④舌：可表现为舌痛，舌面干、裂，舌乳头萎缩而光滑，口腔可出现溃殇或继发感染。

　　（ 二 ） 干燥性角结膜炎此因泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、少泪等症状，严重者哭时无泪，部分患者有眼险缘反复化服性感染、结膜炎、角膜炎等。

　　（ 三 ） 其他浅表部位如鼻、硬腾、气管及其分支、消化道粘膜、阴道粘膜的外分泌腺体均可受累，使其分泌较少而出现相应症状。

　　二、系统表现除口眼干燥表现外患者还可出现全身症状，如乏力、低热等。约有 2/3 患者出现外分泌腺体的系统损害。表现为：

　　（ 一 ） 皮肤皮肤病变的病理基础为局部血管的受损。特征性表现为紫癜样皮疹，多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹。压之不褪色，分批出现。每批持续时间约为 10 天，可自行消退而遗有褐色色素沉着。

　　（ 二 ） 骨骼肌肉关节痛较为常见。仅小部分表现有关节肿胀，但多不严重，且呈一过性。关节结构的破坏非本病的特点。肌炎见于约5%的患者。

　　（ 三 ） 肾国内报道约有30%~50%患者有肾损害，主要累及远端肾小管，表现为I 型肾小管性酸中毒。继因肾小管排锦过多而引起血钾降低，严重者引起周期性低血钾性肌肉麻痹。 当肾小管排出钙离子增多时，钙沉积于肾组织而出现肾钙化。钙盐沉积于尿路而成为肾结石。 大量钙离子排出出现软骨病。又因肾小管回吸收水分障碍而出现肾性尿崩症，表现为多尿、多饮。通过氯化铵负荷试验可以看到，约 50% 患者有亚临床型肾小管性酸中毒。近端肾小管损害较少见。小部分患者出现较明显的肾小球损害，表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全。

　　（ 四 ） 呼吸系统大部分患者无呼吸系统症状。部分因气管及其分支的腺体分泌减少而出现干咳和反复继发感染。小支气管受累可出现肺大痕。肺间质病变是本病最常见的呼吸系统病变（约15%）。轻者多无症状，仅表现为肺功能异常并可长期保持稳定。小部分患者出现进行的短，低氧血症，肺CT显示肺间质纤维化，病变广泛者多因继发感染和（或）呼吸衰竭而死亡。

　　（ 五 ） 消化系统胃肠道可以因其粘膜的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、 慢性腹泻等非特异性症状。肝损害见于约20%的患者，临床表现为黄疸和转氨酶升高。肝损害的原因是本病直接累及肝内小胆管，或是合并有原发性胆汁性肝硬化还是自身免疫性肝炎，目前尚有不同的认识。肝活检病理呈多样，以肝内小胆管壁及其周围淋巴细胞浸润、界板破坏等慢性活动性肝炎的改变较为突出。慢性膜腺炎亦非罕见。

　　（ 六 ） 神经系统累及神经系统的发生率约为5%.以周围神经损害为多见。不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关。

　　（ 七 ） 血液系统本病可出现白细胞减少或（和）血小板减少，血小板低下严重者可有出血现象。本病患者的淋巴组织反应性增生明显，发生非霍奇金淋巴瘤的几率明显高于正常人群。淋巴瘤多出现在粘膜相关的淋巴组织、唾液腺及颈淋巴结。也可因 B 细胞单克隆性高度增殖而出现多发性骨髓瘤。

　　实验室及其他检查

　　一、血液检查轻度正细胞正色素性贫血（25％），白细胞减少（6％～33％），嗜酸性粒细胞增多（5％～25％）亦可发生轻度血小板减少。血沉增快（80％～94％）。

　　二、免疫学检查约有半数病例白蛋白减少和多株峰型球蛋白增高，主要在γ球蛋白部分，亦可有α2和β球蛋白增高。免疫球蛋白主要是IgG、IgM增高，约3／4病人类风湿因子阳性，常为IgM型；抗核抗体阳性（17％～68％），抗dsDNA抗体少见，巨球蛋白和冷球蛋白可阳性，有高粘综合征；抗甲状腺球蛋白和抗胃壁细胞抗体阳性（各30％），抗人球蛋白试验和抗线粒体抗体阳性（各10％）；原发性SS中抗SS-A抗体阳性率达70％～75％，抗SS-B抗体达48％～60％，而SS合并类风湿性关节炎分别为9％和3％，抗唾液腺导管上皮细胞抗体（ASDA）在原发性SS中25％阳性，而SS合并类风湿性关节炎达70％～80％，血清和唾液中β2微球蛋白增高（β2-M），血清浓度可作观察疾病活动指标。唾液中IgG含量增加，有高水平IgA和IgMRF.DIF示表皮基底层和基底层旁有IgG沉着。周围血T淋巴细胞减少，以Ts降低明显，Ia阳性T淋巴细胞群增加，淋巴细胞转化试验和活性花瓣形成试验低下。循环免疫复合物增高；CH50和C3增高或正常，发生血管炎时可降低。约2／3患者有网状内皮系统Fc受体功能缺陷。当SS的良性淋巴细胞增生转变为恶性淋巴瘤时，高γ球蛋白血症可变为低γ球蛋白血症，自身抗体滴度下降或阴转。

　　三、眼科检查
    1、泪液流率（Schirmer试验）

　　用滤纸测定泪流量，以5×35mm滤纸，在5mm处折弯，放入下结膜囊内，5秒后观察泪液湿润滤纸长度，＜10mm为低于正常；

　　2、泪膜破碎时间（BUT试验）  ＜10秒为不正常；

　　3、角膜染色角膜2％荧光素或1％刚果红或1％孟加拉玫瑰红活体染色（染色点＜10个正常）。点超过10个为异常。

　　四、口腔检查
    1、唾液分泌量测定含糖试验以蔗糖压成片，每片800mg，放在舌背中央，记录完全溶解所需时间，正常＜30秒；超过30秒为异常。

　　2、唾液流率测定以中空导管相连的小吸盘，以负压吸附于单侧腮腺导管开口处，收集唾液分泌量，正常＞0．5m1/min. 3、腮腺造影以40％碘油造影，观察腺体形态，有否破坏与萎缩，造影剂在腮腺内停留时间，腮腺导管狭窄或扩张；腮腺同位素131碘或99m锝扫描，观察放射活性分布情况，其排泌和浓集有否迟缓或降低以了解分泌功能。

　　4、唇腺活检4平方厘米组织块内有一个以上单核细胞浸润病灶。

　　诊断

　　一、干燥综合征分类标准
    Ⅰ、口腔症状：3项中有1项或1项以上
    1、每日感到口干持续3个月以上；

　　2、成年后腮腺反复或持续肿大；

　　3、吞咽干性食物时需要水的帮助。

　　Ⅱ、眼部症状：3项中有1项或1项以上
    1、每日感到不能忍受的眼感持续3个月以上；

　　2、有反复的沙子进眼或砂磨感觉；

　　3、每日需用人工泪液3次或3次以上。

　　Ⅲ、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性
    1、Schirmer试验阳性（≤5mm/5min）；

　　2、角膜染色阳性。

　　Ⅳ、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥1（每4平方厘米组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一灶）。

　　Ⅴ、唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性
    1、唾液流率阳性（≤1.5ml/15min）；

　　2、腮腺造影阳性；

　　3、唾液腺放射性核素检查阳性。

　　Ⅵ、自身抗体：抗SSA抗体或抗SSB抗体阳性（双扩散法）。

　　二、干燥综合征诊断的具体分类
    1、原发性干燥综合征：无任何潜在的疾病的情况下，有下述①或②即可诊断
    ①符合上述分类标准中的4条或4条以上，但必须含有条目Ⅳ（组织学检查）和（或）条目Ⅵ（自身抗体）。

　　②条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4条中任3条阳性。

　　2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（任一结缔组织病），而符合分类标准项目中的条目Ⅰ和Ⅱ中任一1条，同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中的任2条。

　　3、必须除外：颈头面部放疗史，丙型肝炎病毒感染，AIDS，结节病，移植物抗宿主病，抗胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。

　　鉴别诊断

　　1. 系统性红斑狼疮干燥综合征多出现在中老年妇女，发热，尤其是高热的不多见，无蝶形红斑，口、眼干明显，肾小管性酸中毒为其常见而主要的肾损害，高球蛋白血症明显，低补体血症少见，预后良好。

　　2. 类风湿关节炎干燥综合征的关节炎症和骨损害的进展远不如类风湿关节炎明显和严重，极少引起关节畸形和功能低下。类风湿关节炎患者很少出现抗 SSA 和抗 SSB 抗体。

　　3. 非自身免疫病的口干如老年性、糖尿病性者都可出现口干，进行血清自身抗体和球蛋白检测即可鉴别。

　　4、糖尿病两病均可有口干症状，但糖尿病多饮、多尿、多食和消瘦更明显，血、尿糖增高，而无干燥综合征的眼、口腔及实验室异常。

　　5、家族性周期性麻痹二者均可有低钾而致麻痹，补钾后可好转，但该病常无干燥综合征的其他症状和实验室异常。

　　治疗

　　本病目前尚不能根治。主要是替代和对症治疗。治疗目的是预防因长期口、眼干燥造成局部损伤，密切随诊观察病情变化，防治本病的系统损害。

　　对症治疗口干，应停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品等，保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染。干燥性角结膜炎可给以人工泪液滴眼以减轻角膜损伤。眼膏也可用于保护角膜。非简体抗炎药对肌肉、关节疼痛有一定疗效。

　　纠正低钾血症急性发作以静脉补钾 （ 氯化钾 ） 为主，平稳后改口服钾盐，有的患者需终身以防低血钾再次发生。多数患者低血钾纠正后可较正常地生活和工作。

　　对合并有神经系统损害、肾小球肾炎、间质性肺炎、肝损害、血细胞低下 （ 尤其是血小板低者 ） 、肌炎等则要给予糖皮质激素，剂量与其他结缔组织病治疗用法相同。对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环磷酸胺、硫唑嘌呤等。出现有恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行淋巴瘤的联合化疗。

　　预后

　　本病发展缓慢，预后较好，有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制。如治疗不及时，病情可恶化甚至危及生命。内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差；其余有系统损害者，经恰当治疗大部分都能使病情缓解，甚至康复到可日常生活和工作。死因有并发肾功能衰竭、感染、合并淋巴瘤等。