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主讲:邵辉 8.8 18:30-20:00
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主讲:舒国畅 8.8 20:10-21:40
预告☆ ☆☆☆☆考点1:抗菌药物基本概念
1.化学治疗
指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物(包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌)、寄生虫及恶性肿瘤细胞,消除或缓解由它们所引起的疾病。
2.抗菌药
对细菌具有抑制或杀灭作用,其包括抗生素和人工合成抗菌药物(喹诺酮类、磺胺类等)。
3.抗生素
指某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。抗生素的生产除了从微生物的培养液提取以外,还用半合成或合成法制造。自青霉素应用于临床,已发现了数千种抗生素,常用于临床的有200余种。
4.抗菌谱
每种药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。仅作用于单个菌种或某些菌属的称窄谱抗菌药,如异烟肼仅对结核杆菌有效;抗菌谱广泛者称广谱抗菌药, 如四环素和氯霉素,不仅对革兰阳性菌和革兰阴性菌有抗菌作用。而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。
5.抗菌活性
指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。可采用体外和体内两种方法定量测定抗菌活性。能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度(MIC);能 够杀灭培养基内细菌(即杀死99.9%供试微生物)的最低浓度称为最低杀菌浓度(MBC)。最低抑菌浓度或最低杀菌浓度对临床用药具有指导作用。
6.抑菌药
指仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物,如磺胺类药、四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素等。
7.杀菌药
指不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物,如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素等。对于大多数感染,杀菌药并不优于抑菌药,但是,当某种感染使宿主 全部或局部防御机能丧失,则必须用杀菌药。白细胞减少的病人患心内膜炎、脑膜炎或重症革兰阴性杆菌感染,此时用杀菌药可取得优于抑菌药的效果。
8.化疗指数
评价药物的安全性,通常用某药的动物半数致死量(LD50)与病原体感染动物的半数有效量(ED50)的比值来表示,此比值称化疗指数。化疗指数 越大,表示该药的疗效越好,毒性越小。但并不是绝对的,仅从评价药物的安全性的确切性方面而言,安全系数(LD5/ED50)及安全界限 (LD1/ED99)较化疗指数更具临床价值。
9.抗菌后效应(PAE)
当抗菌药物与细菌接触一短暂时间后,药物浓度即逐渐下降,低于最小抑菌浓度,或药物全部排出以后,仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用,此种现象 称为抗菌后效应。几乎所有的抗菌药物都有PAE.PAE时间长短反映药物对其作用靶位的亲和力和占据程度的大小,并与药物浓度及接触的时间长短有关。一般 而言,PAE时间越长,其抗菌活性越强,故PAE是评价抗菌药物活性的重要指标之一。PAE与药动学研究相结合,在保证疗效的前提下,延长给药间隔,减少 给药次数,从而达到减少副作用,节约药品,方便患者。PAE确切机制尚不完全清楚,仍在深入研究中。
☆ ☆☆☆☆考点2:抗菌药物的主要作用机制
根据抗菌药物对细菌结构及功能的干扰环节不同,其作用机制可分为:
1.抑制细菌细胞壁合成
如β-内酰胺类、万古霉素等。
2.抑制细胞膜功能
通过抑制细胞膜功能发挥抗菌作用的抗生素,主要包括两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素等。
3.抑制或干扰细菌细胞蛋白质合成
抑制蛋白质合成的抗生素主要有氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。氨基糖苷类、四环素类抗生素各自结合到细菌核糖体70S的30S亚 基,氯霉素、克林霉素、大环内酯类作用于50S亚基上,分别作用于细菌蛋白质合成过程中的起始阶段、肽链延长阶段和终止阶段。四环素类阻止活化氨基酸和 tRNA的复合物与30S上的A位结合,氯霉素、克林霉素抑制肽酰基转移酶,大环内酯类抑制移位酶,阻止了肽链的延长,氨基糖苷类既抑制始动复合物的形 成,还阻止终止因子与A位结合,使已形成的肽链不能从核糖体上释放,使核糖体循环受阻,从而抑制蛋白质合成。[医学教 育网 搜集整理]
4.抑制DNA、RNA的合成
抑制核酸合成的抗生素主要有喹诺酮类、乙胺嘧啶和利福平、磺胺类及其增效剂等。喹诺酮类抗菌药物是有效的核酸合成抑制剂,其抑制DNA回旋酶(拓 扑异构酶Ⅱ),抑制敏感细菌的DNA复制和mRNA的转录,从而导致细菌死亡。磺胺类药物为对氨基苯甲酸(PABA)的类似物,可与其竞争二氢叶酸合成 酶,阻碍叶酸的合成。磺胺增效剂甲氧苄啶抑制细菌的二氢叶酸还原酶(较对哺乳动物的二氢叶酸合成酶强5000倍),阻止四氢叶酸的合成,两者合用,依次抑 制二氢叶酸合成酶和还原酶,起到双重阻断,抗菌作用增强。利福平能抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶,阻碍mRNA的合成。核酸类似物如齐多夫定、阿昔洛 韦、阿糖胞苷等抑制病毒DNA合成的必需酶,终止病毒核酸复制。
☆ ☆☆☆考点3:细菌的耐药性
耐药性又称抗药性,是细菌与药物多次接触后,对药物敏感性下降甚至消失。
1.耐药性的种类
耐药性可分为两类,即固有耐药性和获得性耐药性。固有耐药性是染色体介导的代代相传的天然耐药性,如肠道阴性杆菌对青霉素及绿脓杆菌对氨苄西林耐 药;获得性耐药性多由质粒介导,也可由染色体介导,当微生物接触抗菌药物后,通过改变自身的代谢途径,从而避免被药物抑制或杀灭。
2.耐药性产生机制
(1)产生灭活酶。耐药菌可产生多种多样灭活酶,改变药物的化学结构,使药物失去抗菌作用,灭活酶主要有2类:①水解酶,如肽酶。金葡菌对青霉素 及头孢菌素耐药后,产生了裂解其结构中的β-内酰胺环的β-内酰胺酶。该酶由染色体或质粒介导产生,分离鉴定出的已有20余种。大量或过量的β-内酰胺酶 的产生是临床常见致病菌产生耐β-内酰胺类抗生素的主要机制之一。②钝化酶,如乙酰转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性菌,可产生多 种钝化酶,使氨基糖苷类抗生素的-OH或-NH2结合上乙酰基、磷酸基等使抗菌活性降低。钝化酶位于胞浆外间隙,氨基糖苷类抗生素被其钝化后,就不易与细 菌体内的核蛋白体结合,从而产生耐药性。
(2)改变靶部位。抗菌药物对细菌的原始作用靶点,称为靶部位。若此部位发生结构上或位置上的改变,则药物不能与靶部位结合,细菌即可产生耐药 性。革兰阳性菌耐药多为PBPs与药物结合亲和性下降,PBPs数量减少或出现新的低亲和性PBP等,上述情况单独出现或二者同时发生,这是细菌对β-内 酰胺类抗生素耐药机制的重要原因。基因突变菌株的核蛋白靶位蛋白改变,影响药物与核蛋白体的结合,从而对氨基糖苷类抗生素耐药。
(3)增加代谢拮抗物。磺胺药与金葡菌接触后,后者使对氨基苯甲酸(PABA)的产量可增加20~100倍,高浓度的PABA与磺胺药竞争二氧叶酸合成酶时占优势,从而使金葡菌产生抗药性。
(4)改变通透性。细菌通过各种途径使药物不易进入菌体细胞外膜,而对青霉素等有天然屏障作用。一些革兰阴性杆菌,如绿脓杆菌,胞壁外膜小孔很 少,药物不易进入,其β-内酰胺酶均聚集于膜壁间隙,即使进入胞壁间隙少量药物,其在与PBPs结合前,已被酶水解,故此类细菌对大部分青霉素和头孢菌素 耐药。其他革兰阴性杆菌细胞壁小孔或外膜非特异性通道功能改变,引起细菌对一些广谱青霉素类和头孢菌素类耐药。
(5)加强主动流出系统。大肠杆菌、金葡菌、绿脓杆菌、空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统。经其外排引起耐药的抗菌药物有四环素、氟喹诺酮类、大环 内酯类、氯霉素和β-内酰胺类等。细菌对四环素的耐药原因之一是其外膜的电荷改变的结果,使药物在菌体外膜聚集减少,胞内药物排除增多。
3.避免细菌耐药性的产生
注意抗菌药物的合理选用,给予足够的剂量和疗程,必要时应联合用药,有计划地轮换供药等都是避免或迟缓细菌耐药性产生的有效措施,药学家通过抗菌药物结构改造使其具有耐酶特性或易于透入菌体,陆续创制出一些对抗耐药菌株的新型药物。
☆ ☆☆☆☆考点4:抗菌药物的合理选用
1.抗菌药合理应用的基本原则
(1)按照适应证选药。有针对性地选用抗菌药是合理用药的首要原则,而正确的临床用药和细菌学诊断是正确选用药物的基础。
(2)按各种抗菌药的药动学,制定合理的给药方案和疗程。注意各种药物的吸收、分布等特性。透过血脑屏障性能好的药物,如氯霉素、磺胺、青霉素、 氨苄西林,可用于中枢感染。氨基糖苷类、大环内酯类等不易通过血脑屏障,只宜用于中枢以外的感染。青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类在尿液中浓度高,对于 敏感细菌所致的尿路感染,只要用低剂量就有效。
(3)针对患者的情况合理用药。患者的病理、生理及免疫状况可影响药物的作用,对不同的患者使用抗菌药品种、剂量、疗程均应有所不同。新生儿因肝 药酶发育不全,易导致"灰婴综合征",故禁用氯霉素。同时,在使用其他抗菌药物时,使用剂量宜按日龄调整。老年人因肝、肾等器官功能减退,用药后血药浓度 偏高,t1/2延长,用药剂量及间隔时间均需根据个体情况调整。妊娠期、哺乳期的妇女在选用药物时,除应调整剂量外,还应考虑对胎儿和婴儿的影响。
(4)其他。如感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病,发热原因不明者(除病情严重并怀疑为细菌感染外)不宜用抗菌药,以免临床症状不典型和病原菌不易被检出,延误正确诊断与治疗;应尽量避免局部应用抗菌药,因其易发生过敏反应和产生耐药菌。
2.抗菌药的联合应用
(1)目的。发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效;延缓或减少耐药性的产生;对混合感染或不能作细菌学诊断的病例联合用药可扩大抗菌范围。
(2)适应证。病因未明的严重感染;单一抗菌药不能有效控制的混合感染;长期用药可能产生效果。抗菌药物大概可分4类:
Ⅰ类:繁殖期或速效杀菌剂,如β-内酰胺类等;
Ⅱ类:静止期杀菌剂,如氨基糖苷类、多黏菌素类等,对静止期、繁殖期细菌都有杀菌作用;
Ⅲ类:速效抑菌剂,如四环素类、林可霉素类、氯霉素与大环内酯类等;
Ⅳ类:慢效抗菌剂,如磺胺类等。
Ⅰ类可Ⅱ类合用或获得增强作用;Ⅰ类和Ⅲ类合用可能出现疗效的拮抗作用;其他类合用多出现相加或无关作用。