【摘要】  评价柴葛清热颗粒治疗急性上呼吸道感染风热证的安全性及有效性。方法：采用随机双盲多中心阳性药平行对照试验设计。本中心Ⅱ期纳入60例，随机分为试验组（ n =30）和对照组（ n =30）；Ⅲ期纳入112例，随机分为试验组（ n =84）和对照组（ n =28）。试验组给予柴葛清热颗粒，每次1包（6 g），4次/d；对照组给予复方双花颗粒，每次1包（6 g），4次/d.疗程均为3 d.观察治疗前后症状、体征变化和有无不良反应，并进行血、尿、大便常规，肝肾功能及心电图检查。结果：试验组和对照组经治疗后的Ⅱ期总显效率分别为78.57%、82.14%（符合方案分析）和75.86%、 79.31 %（意向性治疗分析），总有效率分别为96.43%、100%（符合方案分析）和93.10%、96.55%（意向性治疗分析），两组比较差异无统计学意义（ P >0.05）；试验组和对照组经治疗后的Ⅲ期总显效率分别为 90.54 %、73.08%（符合方案分析）和88.16%、70.37%（意向性治疗分析），总有效率分别为94.59%、 96.15 %（符合方案分析）和92.11%、92.59%（意向性治疗分析），两组比较差异亦无统计学意义（ P > 0.05 ）。在用药过程中，未发现柴葛清热颗粒的明显不良反应。结论：柴葛清热颗粒是治疗急性上呼吸道感染风热证安全有效的药物。

　　【关键词】  中草药制剂； 随机对照试验； 双盲法； 呼吸道感染； 风热； 中医

　　急性上呼吸道感染是常见的呼吸道传染病，涉及从鼻到下级支气管树（不包括肺泡）气道黏膜的炎症，70%～80%由病毒引起，细菌感染直接或间接发生于病毒感染之后。由于病毒感染后产生的免疫力较弱且短暂，人体对各种病毒感染缺乏交叉免疫，同时在健康人群中又有病毒携带，故导致其发病率高。急性上呼吸道感染一般短期内可恢复，很少导致严重疾病和死亡，多数预后好，但是可导致明显的不适和高额医疗费用［1，2］。该病的病原体种类繁多，缺乏针对性治疗，治疗的主要目的在于改善症状，同时预防并发症的发生［1］。中医药在防治急性上呼吸道感染中强调辨证论治，其疗效确切，副作用小。因此，在严格的临床试验证据的基础上开发有效安全的中药具有重要的意义。柴葛清热颗粒由柴胡、葛根、黄芩、麻黄、石膏、杏仁、甘草组成，具有疏风解表，清热解毒的功效。1986年至今，临床一直将其作为经验方治疗风热型急性上呼吸道感染，并取得了良好的治疗效果。因缺乏随机对照临床试验的证据，2001年10月至2005年9月，我们采用前瞻性随机双盲阳性药平行对照试验，对柴葛清热颗粒治疗急性上呼吸道感染（风热证）的有效性和安全性进行了科学评价。由于目前中草药随机对照试验的报告中存在很多问题［3，4］，为了更好地介绍研究的设计、实施、分析等情况，我们根据CONSORT（consolidated standards of reporting trials）声明的要求对该随机对照试验进行报告［5］。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　1.1.1 诊断标准 西医诊断标准参照陈灏珠主编《实用内科学》第10版［6］；中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》［7］。

　　1.1.2 纳入标准 （1）符合西医诊断及中医辨证标准；（2）病程在48 h之内；（3）入选时年龄18～ 65岁 ；（4）签署知情同意书，获取知情同意书的过程 符合药物临床试验质量管理规范的要求。

　　1.1.3 排除标准 （1）伴咽-结膜炎、疱疹性咽峡炎、流行性感冒、急性阻塞性喉-气管-支气管炎、毛细支气管炎和肺炎等病症；（2）病程超过48 h者；（3）年龄在18岁以下，65岁以上；妊娠或哺乳期妇女；（4）过敏体质或对本药成分过敏者；（5）合并心、脑血管，肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者或其他可能妨碍其入组或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；（6）就诊前12 h内使用了其他任何治疗感冒的药物；（7）不符合上述西医诊断及中医辨证标准者。

　　1.1.4 剔除病例标准 （1）纳入后发现不符合纳入标准；（2）试验中因各种原因破盲的个别病例；（3）受试者依从性差（试验用药依从性小于80%或者大于120%），中途停药或换药、加药，或合并使用本方案禁止使用的中西药物，影响疗效或安全性的判定者。

　　1.1.5 脱落病例标准 所有填写了知情同意书并筛选合格进入临床试验的受试者，均有权随时退出临床试验，无论何种原因、何时退出，只要未完成临床试验全疗程的观察，均为脱落病例，并对其进行意向性治疗分析。未满1个疗程即痊愈者，不作为脱落病例。

　　1.2 试验设计 采用多中心区组随机、双盲阳性药平行对照试验设计。

　　1.2.1 样本含量 根据《中药新药临床研究的技术要求》Ⅱ、Ⅲ期临床试验规定的病例数［8］，增加≤20%的剔除和脱落病例数，Ⅱ期按试验组∶对照组=1∶1的比例共240例（试验组和对照组各 120例）， 本中心接受病例数为试验组、对照组各 30例 ；Ⅲ期按试验组∶对照组=3∶1的比例共 448例 （试验组336例，对照组112例），本中心接受病例数为试验组84例，对照组28例。

　　1.2.2 随机化方法 采用分层区组随机化方法，按中心进行分层，采用SAS 6.12 PROC PLAN程序，给定种子数（Ⅱ期240例、Ⅲ期448例）和区组长度（Ⅱ期为4，Ⅲ期为8），产生随机数及相应的药物及病例分配方案（采用不透光信封密封保存）。根据临床试验随机化方案对试验药品进行随机编码，试验药品随机编码为受试者唯一识别码。根据受试者就诊的顺序，随机分为试验组与对照组。

　　1.2.3 盲法的实施 试验药和对照药剂型、剂量相同，故可采用双盲法。药物的准备要求试验药和对照药包装一致，并使用统一的药物标签。研究者、受试者、检验人员和数据录入者始终处于盲态。试验过程中注意盲法的隐藏。临床试验结束后进行第一次揭盲，由统计分析人员完成数据录入以及统计分析报告；完成统计分析后进行第二次揭盲，得出临床研究报告。

　　1.2.4 对照药的选择 针对中草药随机对照试验中对照药选择的常见问题［9］，根据公认有效和同类可比的原则，选择复方双花颗粒为对照药。复方双花颗粒由金银花、连翘、穿心莲、板蓝根组成，具有清热解毒，利咽消肿的功效，适用于外感风热证，已上市销售多年。

　　1.3 伦理要求 本试验遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究的法规。临床试验方案经研究负责单位中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准后实施。每1名受试者入选前均签署知情同意书，获取知情同意书的过程符合药物临床试验质量管理规范的要求。

　　1.4 干预措施 试验组服用由中国人民解放军第四军医大学第一附属医院提供的柴葛清热颗粒，批号为20010911，经中国人民解放军总后勤部卫生药品检验所检验合格。每次1包（6 g），每日4次，餐前半小时服用。对照组服用由安徽精方药业股份有限公司生产的复方双花颗粒，批准文号为国药准字（1998）第Z-213号。每次1包（6 g），每日4次，餐前半小时服用。疗程均为3 d，在用药过程中，禁止使用其他与试验药物效用相近的中西药物。

　　1.5 中止临床试验的标准 服药过程中，出现严重不良反应；试验中发现治疗药物效果不佳，甚至无效；在试验过程中发现所定临床试验方案有重大失误，或者对一项设计良好的方案，在实施中发生重要偏差（如盲底泄露等），难以评价药物效应；申办者要求中止或药品监督管理部门因某种原因勒令中止试验。

　　1.6 观察项目及方法

　　1.6.1 症状和体征观察 主症（发热和咽痛）、次症（头胀痛、咳嗽、鼻塞、流涕和口渴）积分，舌象和脉象变化［7］，分别于给药前、给药后第2天和给药后第 4天 详细观察并记录。根据主症的记分进行病情程度和发热程度的判断［7］。

　　1.6.2 实验室检测指标 给药前进行胸片检查；给药前、停药后进行血、尿、大便常规，肝肾功能及心电图检查。Ⅱ期进行呼吸道病毒检查。

　　1.6.3 不良事件的观察 密切观察各种不良事件的发生时间、表现程度、处理经过和结局，注意有无 严重不良事件发生。

　　1.7 疗效判定标准 急性上呼吸道感染疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》［7］。临床疗效以痊愈、显效、有效和无效四级评定。痊愈：发热咽痛消失，症状体征积分减少≥90%；显效：发热咽痛消失，症状体征积分<90%，≥75%；有效：发热咽痛好转，症状体征积分<75%，≥50%；无效：治疗 3 d 以内体温未降或升高，感冒的主要症状无改善。

　　1.8 不良事件评价标准 不良事件与试验药物的因果关系判断按卫生部药品不良反应监测中心制订的肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关五级标准进行评定。其中肯定有关和很可能有关可以认为是不良反应。

　　1.9 统计学分析 统计分析数据集的选择包括意向性治疗分析（intention-to-treat analysis， ITT）及符合方案数据分析（per-protocol analysis， PP） .临床资料经审校后，采用SAS 6.12统计分析软件，按资料性质不同进行相应的统计处理及分析，比较试验组与对照组相应指标是否有差异。所有的统计检验均采用双侧检验， P 值小于或等于0.05将被认为所检验的差异有统计学意义。不同组别各次就诊的计量资料采用 x ± s 进行统计描述，与筛选期基础值进行比较，采用配对 t 检验来比较组内前后差异。等级资料采用Wilcoxon秩和检验进行比较。计数资料采用频数（构成比）进行统计描述，两组治疗前后的变化采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 研究对象的纳入 受试者均来源于四川大学华西医院门诊。Ⅱ期共纳入60例，剔除2例，脱落2例，完成试验56例，其中试验组28例，对照组 28例 ；Ⅲ期共纳入112例，剔除9例，脱落3例，完成试验100例，其中试验组74例，对照组26例。随机对照试验流程图见图1.

　　2.2 Ⅱ期临床试验结果

　　2.2.1 一般资料的比较 共纳入受试者60例，随机分为试验组（ n =30）和对照组（ n =30），其中剔除2例（试验组1例，对照组1例），脱落2例（试验组 1例 ，对照组1例）。治疗前性别、年龄、病程、体温、病情程度、舌象和脉象等方面比较，差异均无统计学意义（ P >0.05），说明组间基线具有可比性。见表1.

　　2.2.2 急性上呼吸道感染疗效 试验组与对照组总显效率分别为78.57%与82.14%（PP）和 75.86% 与79.31%（ITT），总有效率分别为 96.43% 与100%（PP）和93.10%与96.55%（ITT），两组比较差异无统计学意义（ P >0.05），说明两组临床疗效相当。见表2.

　　2.3 Ⅲ期临床试验结果

　　2.3.1 一般资料的比较 共纳入受试者112例，随机分为试验组（ n =84）和对照组（ n =28），其中剔除9例（试验组8例，对照组1例），脱落3例（试验组 2例， 对照组1例）。治疗前性别、年龄、病程、体温、病情程度、舌象、脉象等方面比较差异均无统计学意义（ P >0.05），说明组间基线具有可比性。见表3.

　　2.3.2 急性上呼吸道感染疗效 试验组与对照组总显效率分别为90.54%与73.08%（PP）和 88.16% 与70.37%（ITT），总有效率分别为 94.59% 与96.15%（PP）和92.11%与92.59%（ITT），两组比较差异无统计学意义（ P > 0.05），说明两组临床疗效相当。见表4.

　　图1 随机试验流程（略）

　　Figure 1 Diagram of the randomized trial

　　表1 Ⅱ期两组一般资料比较（意向性治疗分析）（略）

　　Table 1 Comparison of the baseline between two groups in phase Ⅱ

　　表2 Ⅱ期两组疗效比较（略）

　　Table 2 Comparison of effect between two groups in phase Ⅱ

　　表3 Ⅲ期两组一般资料比较（意向性治疗分析）（略）

　　Table 3 Comparison of the baseline between two groups in phase Ⅲ （ITT）

　　表4 Ⅲ期两组疗效比较（略）

　　Table 4 Comparison of effect between two groups in phase Ⅲ

　　2.4 安全性评价

　　2.4.1 安全性检测 安全性检测表明受试者服用柴葛清热颗粒后血、尿、大便常规，肝肾功能及心电图检查无明显异常。

　　2.4.2 不良事件 Ⅱ期临床试验过程中，试验组有1例在服用柴葛清热颗粒后约10 min出现口唇及舌尖麻木感，程度较轻，约30 min后症状自行消失，判断与试验药物柴葛清热颗粒可能有关。

　　3 讨论

　　急性上呼吸道感染是由多种病毒如鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等引起的急性呼吸道病毒感染。多数患者预后良好，但仍有少数患者出现急性肾炎和风湿性疾病等严重并发症。因此，对急性上呼吸道感染的防治仍不能等闲视之。由于目前尚无特异性药物治疗，多以对症治疗为主，而中医药疗法在急性上呼吸道感染的防治中起着举足轻重的作用。急性上呼吸道感染属于中医学“感冒”的范畴，辨证论治是中医学独特的治疗手段。目前中医临床证型主要分为风寒证、风热证和暑湿证。风热证是临床上最常见的证型，根据“其在皮者，汗而发之”、“热者寒之”的治疗原则，当予以疏风解表和清热解毒。柴葛清热颗粒是由古方柴葛解肌汤（《伤寒六书》）和麻杏石甘汤（《伤寒论》）变化而来，由柴胡、葛 根、黄芩、麻黄、石膏、杏仁、甘草组成。方中柴胡疏散退热，葛根发表解肌，清热生津，二者合为君药。柴胡始载于《神农本草经》，性味苦凉，现代药理研究证明其所含挥发油具有解热作用，对风热外感发热疗效尤佳，且退热平稳，无反跳现象；柴胡皂苷能显著抑制流感病毒和肺炎病毒等的活性，具有抗病毒作用，并且对各种炎症过程包括渗出、毛细血管通透性和炎症介质的释放等均有抑制作用［10～12］。葛根始载于《神农本草经》，性味甘辛凉，为清凉解表药。现代药理研究提示其发汗解热作用突出［13］。黄芩、石膏助柴胡清热解毒；麻黄发汗解表，杏仁化痰止咳，二者同为佐药。全方具有疏风解表，清热解毒的功效，适用于上呼吸道感染风热证的治疗，症见发热微恶风、咽干、咽痛、汗出不畅、口渴、咳嗽、痰粘或黄、头胀痛、舌红、苔薄黄和脉浮数等证。随机双盲阳性药平行对照试验结果表明，柴葛清热颗粒治疗急性上呼吸道感染风热证的疗效与复方双花颗粒相比，差异无统计学意义，说明柴葛清热颗粒与复方双花颗粒疗效相当。在用药过程中，试验组1例受试者在服用柴葛清热颗粒后约10 min，出现口唇及舌尖麻木感，程度轻，未经治疗持续约30 min后症状自行消失，根据不良事件与试验药物的因果关系判断标准，判断与柴葛清热颗粒可能有关，为不良事件。受试者服用柴葛清热颗粒前后血、尿、大便常规，肝肾功能及心电图检查无明显变化。柴葛清热颗粒的临床试验结果，证实本药治疗急性上呼吸道感染（风热证）疗效确切，未发现明显不良反应，为临床治疗急性上呼吸道感染提供了新的选择。中草药临床试验尤其是关于上呼吸道感染的中医药临床随机对照试验中，仍然存在着诸多问题，如未说明随机分组方法，尤其是随机分组的隐藏；绝大多数未描述样本量的估算；无明确的纳入和排除标准；很少采用盲法设计；统计方法及数据未说明；失访的处理等［14，15］。因此努力提高中草药随机对照临床试验的质量迫在眉睫。CONSORT声明规范了随机对照试验的报告格式，在此推动下，势必会提高中草药随机对照临床试验的质量。

　　4 致谢

　　感谢四川大学华西医院国家药品临床研究基地（中药）冯敏、陈雁及佘斌同志的帮助。

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