【摘要】  研究补肾益髓代表方益髓生血颗粒治疗β地中海贫血的临床效果及安全性。方法：采用随机、单盲和安慰剂平行对照进行60例患者临床观察，疗程3个月，观察治疗前后症状、血红蛋白、红细胞、胎儿血红蛋白、网织红细胞水平变化和肝、脾B超。结果：治疗组患者自疗程第1个月起至第3个月结束，各项血液学参数（血红蛋白、红细胞、胎儿血红蛋白、网织红细胞）均有提高，与治疗前相比，差异有统计学意义（ P <0.01）；肝脾肿大缓解（ P <0.05）；中医临床症状改善及动态观察与血液参数提高一致（ P <0.01）；未见副作用。安慰剂组患者各项血液指标及中医证候治疗前后无明显改善，肝脾肿大未见缓解（ P >0.05）。结论：益髓生血颗粒治疗β地中海贫血疗效显著，未见毒副作用。

　　【关键词】  β地中海贫血； 中医； 临床试验， 对照

　　自1989年以来，我们根据中医“肾藏精生髓、精血同源”理论，用益髓生血颗粒（Yisui Shengxue Granule， YSSXG）在广西高发区治疗β地中海贫血取得肯定疗效。为进一步研究该药治疗β地中海贫血疗效的客观性和服用安全性，采用随机、单盲和安慰剂平行对照的方法，在广西高发区进行了60名患者的病例验证，结果报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例纳入和排除标准 根据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》［1］中β地中海贫血的诊断指标制定纳入标准：（1）年龄2～31岁；（2）血红蛋白（hemoglobin， Hb）<100 g/L；（3）胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin， HBF）>20%；（4）网织红细胞（reticulocytes， Ret）3%～10%；（5）近半年未服任何抗贫血药物。排除标准：（1）不符合纳入标准者；（2）有免疫缺陷，肝、肾及血液系统其他原发性疾病者；（3）近2个月有输血或服用其他抗贫血药者。

　　1.2 一般资料 2004年7月至2005年1月在广西南宁周边地区及百色地区收集符合条件的可评估入选病例60例。其中男41例，女19例；年龄2～18岁；汉族17例、壮族40例、瑶族2例、布依族 1例； 中间型41例、重型19例。重型患者只在状况极差时才输血。均未使用去铁剂治疗，半年内未使用过任何抗贫血药物。患者均来自边远山区，并均自愿按本研究条件签署知情同意书接受治疗。

　　1.3 治疗方法及时间 对符合条件的60例患者采用随机、单盲和安慰剂平行对照方法进行观察，疗程3个月。益髓生血颗粒由山茱萸、制何首乌、熟地黄、黄芪、鳖甲等11味中药组成，由中国中医科学院广安门医院大兴制剂中心生产，批号20040527， 10 g/袋 （含生药量23.68 g）。用法：2～6岁患者，0.5袋/次，2次/d；6～10岁患者，1袋/次，2次/d；10岁以上患者1袋/次，3次/d，温开水冲服。安慰剂由糊精等组成，由中国中医科学院广安门医院大兴制剂中心生产，批号20040527，10 g/袋，外包装及服用方法、用量与益髓生血颗粒治疗组完全相同。要求纳入病例在观察期间不输血，坚持服药。药物每月发放1次，每月记录其用药量。

　　1.4 观察指标 （1）观察患者治疗前后Hb、RBC、HBF、Ret等血液学参数；（2）患者治疗前后肝、脾 B超 各1次；（3）患者治疗前及服药1、2和3个月各记录1次中医证候，按临床病例报告表（Case Report Form， CRF）评分标准进行量化评分。

　　1.5 疗效评定 疗效判定标准按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》［1］并参考第4届国际血红蛋白 基因开关会议提出的标准［2］，以Hb、RBC、Ret、HBF上升并且Hb上升大于5 g/L为有效，单纯Ret、HBF上升不作为有效病例。中医证候量化评分标准根据《中药新药治疗缺铁性贫血的临床研究指导原则》［3］和沈自尹的《中医虚证辨证参考标准》［4］制定。（1）面色萎黄。正常：无面色萎黄， 0分； 轻度：较正常人色黄稍红，2分；中度：面色萎黄明显，4分；重度：面色萎黄、无血色，6分。（2）头晕目眩。正常：无头晕目眩，0分；轻度：偶有头晕目眩，2分；中度：经常头晕目眩，不影响生活，4分；重度：头晕目眩反复发作，不易缓解，6分。（3）心悸。正常：无心悸，0分；轻度：偶有，较快，2分；中度：经常有，活动时重，4分；重度：经常有，休息亦不能缓解，6分。（4）气短。正常：无气短，0分；轻度：偶有，2分；中度：经常有，活动时重，4分；重度：经常有，休息亦不能缓解，6分。（5）倦怠乏力。正常：无倦怠乏力，0分；轻度：偶有，2分；中度：经常有，能一般轻度活动休息后缓解，4分；重度：经常有，休息后不缓解，6分。（6）食少纳呆。正常：无食少纳呆，0分；轻度：食量减少<正常1/3，2分；中度：食量减少>正常1/3，<正常1/2，4分；重度：食量减少>正常 1/2， 6分。

　　1.6 统计学方法 采用SSPS 10.0软件，以原始数据建立数据库，数据以 x ±s 表示，计量资料进行配对 t 检验，计数资料进行χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 血液学指标检查结果 经益髓生血颗粒治疗3个月后血液指标有明显提高。从第1个月起至疗程结束，患者Hb、RBC、Ret、HBF均明显升高 （ P < 0.01）。安慰剂组患者服用安慰剂3个月后，血液学指标无明显改善。自服药1个月至疗程结束患者血清Hb、RBC、Ret、HBF与治疗前比较均无明显变化（ P >0.05）。按西医疗效标准，要求主要疗效性指标Hb、RBC、Ret、HBF上升为有效，治疗组30例中28例有效，2例无效，有效率93.33%；安慰剂组有效3例，无效27例，两组相比，差异有统计学意义（ P <0.01）。见表1.

　　2.2 中医证候评分量表分析结果 按中医辨证，符合脾肾两虚，精血不足证（头晕目眩，面色萎黄，心悸，气短，倦怠乏力，食少纳呆，舌质淡，脉沉细）。经益髓生血颗粒治疗3个月后，患者临床中医证候评分量化分析的6种症状中，除食少纳呆改善不具统计学意义外，面色萎黄、头晕目眩、心悸、气短、倦怠乏力等症状均有明显改善。从治疗第1个月起至疗程结束，患者临床症状均有明显改善（ P <0.05）。安慰剂组患者临床中医证候量化分析结果显示，服药前后无明显改变（见表2）。如果将患者治疗前后中医证候6项量化评分总和相减进行组间比较，则治疗组服药第1个月为5.73±3.96，服药3个月为7.07± 6.05， 安慰剂组则分别为1.73±3.14和 4.13± 4.87，两组相比，治疗组中医临床症状改善有统计学意义（ P <0.01， P <0.05）。

　　2.3 肝、脾B超 益髓生血颗粒治疗组患者肝脏斜径长度略有减低，但不具统计学意义；脾脏横径与治疗前比较明显缩小（ P <0.05）。而安慰剂组肝脏斜径、脾脏横径在服药前后均无明显变化。在 60例 观察病例中，除6例脾切除外其余54例均有不同程度的肝、脾肿大且质硬，益髓生血颗粒治疗组患者治疗后肝脾肿大和硬度得到缓解。见表3.

　　表1 益髓生血颗粒治疗组和安慰剂组患者血液指标变化（略）

　　Table 1 Changes of blood indexes in YSSXG-treated group and placebo group

　　**P <0.01， vs before treatment.

　　表2 益髓生血颗粒治疗组和安慰剂组患者中医证候评分量表统计结果（略）

　　Table 2 Traditional Chinese symptom CRF scores in YSSXG-treated group and placebo group

　　*P <0.05， vs before treatment.

　　表3 益髓生血颗粒治疗组和安慰剂组患者治疗前后肝、脾B超检查结果 （略）

　　Table 3 B-mode ultrasound examination results of liver and spleen in YSSXG-treated group and placebo group

　　*P <0.05， vs before treatment.

　　3 讨论

　　β地中海贫血是一种难治的单基因遗传病，其病理基础是珠蛋白基因突变使人体不能正常合成血红蛋白珠蛋白，导致相当部分红细胞成熟前在骨髓内或流经脾窦时被破坏，引起慢性溶血。目前尚无有效的治疗方法，国内外仍以输血配合去铁剂治疗为主，其他如脾切除和脾大部分栓塞，也有用烷化剂如羟基脲、5-氮胞苷等，由于其严重的副作用限制了在临床应用，骨髓和干细胞移植涉及髓源和配型，很难普及。基因疗法是新的热点，但因同源重组率较低，在临床上广泛应用尚待时日。β地中海贫血属于中医“童子劳”、“虚劳”等范畴，多因先天禀赋不足，精血不充所致。病机上既有肾精亏虚，脾肾两虚，精血不足，又有湿热、气滞、血瘀，本虚标实是其特点。本次纳入病例的主要证型为脾肾两虚、精血不足、气血双亏。益髓生血颗粒是依照《内经》“精血不足者，补之以味”的原则，根据中医肾藏精生髓，精血同源的理论，采用补肾益髓法，以滋肾养肝、益精生血、健脾补气、逍痞退黄为治疗原则，方中以山茱萸、何首乌为君，配以熟地黄、补骨脂、黄芪、鳖甲等药共奏补肾填精、益气生血之功，意在填补肾中真阴，使真阴得养，髓海充盈，血有生源。自1989年至今，我们用益髓生血颗粒在广西高发区治疗β地中海贫血156例，总有效率93.33%，并进行了大样本的基因突变型分析及疗效分子机制研究，其结果表明，中药不改变患者的基因突变型［5］，可促进功能基因表达，中药治疗β地中海贫血的特点是明显提高患者的整体效应。本次研究采用严格的随机、单盲和平行对照试验观察60例病例，结果显示，益髓生血颗粒能够明显缓解患者临床症状，各项血液学参数Hb、RBC、Ret、HBF均有不同程度提高。尤其是β地中海贫血疗效的关键指标Hb、RBC、HBF水平明显提高，这与患者贫血程度缓解存在必然的联系。由此我们认为，益髓生血颗粒可以激活已关闭的γ珠蛋白基因表达，表达γ珠蛋白，促进HBF的生成，代偿了因为β珠蛋白生成障碍所导致的正常血红蛋白生成不足，从而使贫血状况得以改善［6， 7］。治疗后患者肝肿大、质硬得到缓解，患者经益髓生血颗粒治疗后精神振奋，食欲增加，体力增强，提高了机体免疫力，不易患呼吸道或消化道系 统感染性疾病，自服药第1个月至疗程结束，患者中医临床症状改善与血液指标的提高有很好的一致性。研究结果为临床中医辨证治疗β地中海贫血提供了科学依据。另外，患者服用益髓生血颗粒未见任何副作用，且服用方便，在广西高发区受到广泛欢迎。

　　【参考文献】

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　　7 Wu ZK， Zhang XH， Wang L， et al. Clinical study on treatment effect of compound Yisui Shengxueling for 92 cases of β-thalassemia. Zhongguo Zhong Yi Yao Xin Xi Za Zhi. 2004； 11（4）： 292-294. Chinese with abstract in English.吴志奎， 张新华， 王蕾， 等。 益髓生血灵治疗β-地中海贫血92例临床研究。 中国中医药信息杂志。 2004； 11（4）： 292-294.