【关键词】  冠心病； 心绞痛； 多中心研究； 随机对照试验； 双盲法

　　益气通脉口服液是针对中医对冠心病心绞痛的基本病机认识，即“以气虚血亏为本，瘀血阻滞为标”，在总结历代经方、验方的基础上研制的中药新药。其组方凝练了国内知名心血管病中医专家李明富教授三十余年的临床心得［1］。该方具有益气化瘀、温通止痛的功效，适用于治疗冠心病心绞痛之气虚血瘀证型。前期研究显示其能明显降低犬心肌梗死的程度和范围，增加冠脉血流量，降低灌流阻力，明显增加心输出量和心搏出量，降低外周阻力，增加左室做功，对于心肌缺血动物模型具有对抗心率减慢的作用［2~4］。本研究采用多中心、随机、双盲、平行对照的方法评价益气通脉口服液治疗冠心病心绞痛的临床疗效及安全性。参与研究的临床基地为湖北中医学院附属医院、武汉市中西医结合医院、安徽中医学院第一医院、广西中医学院第一医院和陕西省中医研究院附属医院。现将研究情况报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  研究设计  采用多中心、随机、盲法、平行对照的试验设计［5］，评价益气通脉口服液治疗冠心病心绞痛气虚血瘀证型的临床疗效和安全性。参照《中药治疗胸痹临床研究指导原则》［6］，阳性对照药物选用舒心口服液，为同样治疗冠心病心绞痛气虚血瘀证型的中药保护品种。按照研究方案筛选、录取符合要求的自愿者随机编号进入4周的临床观察。所有受试者分别在用药前后和用药期间接受有关指标的评价。

　　1.2  病例选择

　　1.2.1  诊断标准  （1）劳累性心绞痛诊断标准：参照国际心脏病学会、世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》［7］。劳累性心绞痛稳定型特征：心绞痛性质稳定在1～3个月以上，病人休息时心电图50%以上属正常，异常心电图包括ST段和T波改变、房室传导阻滞、束支传导阻滞、左束支前分支或后分支阻滞、左心室肥大或心律失常等；疼痛发作时心电图呈现典型的缺血性ST段压低的改变；偶有陈旧性心肌梗死表现。（2）中医诊断、辨证标准：参照GB《中医临床诊疗术语证候部分》（19970304发布）的胸痹心痛气虚血瘀证型表现，即胸闷胸痛，心悸气短，神疲乏力，面色紫暗，舌质淡紫，脉弱而涩；西医检查有缺血性改变或运动试验阳性。

　　1.2.2  纳入标准  （1）患者年龄40～65岁。（2）符合中医胸痹心痛气虚血瘀证型者。（3）西医诊断为劳累性心绞痛稳定型。（4）知情同意者。凡符合以上四项者，可纳入试验病例。

　　1.2.3  排除标准  （1）经检查证实为冠心病急性心肌梗死、重度心绞痛及其他心脏疾病、重度神经官能症、更年期综合征、甲亢、颈椎病、胆囊病、胃及食管反流等所致的胸痛者。（2）合并重度高血压（血压≥180 mmHg/110 mmHg），重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。（3）妊娠或哺乳期妇女。（4）过敏体质及对试验用药过敏者。

　　1.2.4  剔除标准  不符合纳入标准者；受试者依从性不好，未按规定用药，无法判断疗效者；自行退出者；有其他并发症不能坚持者；盲法中破盲者。

　　1.3  试验方法

　　1.3.1  病例来源及分配  为5个中心的门诊和住院病例，均严格控制可变因素，保证严格按照试验方案用药和观察。试验病例数共227例，各中心入选病例数分别为：湖北中医学院附属医院48例、武汉市中西医结合医院48例、安徽中医学院第一医院40例、广西中医学院第一医院48例、陕西省中医研究院附属医院43例。入选病例随机进入试验组和阳性对照组，其中试验组114例，阳性对照组113例。

　　1.3.2  随机方法  采用1∶1完全随机原则。观察病例从1～227编号，应用SAS软件由计算机随机分为两组，随机选取试验组和阳性对照组，按就诊先后顺序分配盲号。病例随机分配到5个中心。

　　1.3.3  用药方案  试验药品为益气通脉口服液，由四川奇力制药有限公司提供，20 ml/支，批号001201，主要药物组成为黄芪、黄精、莪术、丹参、延胡索和乌药等。阳性对照药为舒心口服液，由湖北民康制药厂生产，20 ml/支，批号001103，国药准字Z10900011，主要药物组成为党参、红花、当归、川芎、三棱和蒲黄等。上述试验和阳性对照药品，制成外观、形态、大小、色泽、规格、包装和标签等完全一致，统一按随机数编号。试验药和阳性对照药均为口服给药，20 ml/次，3次/d.疗程4周，疗程结束后，停药随访4周。试验期间，所有病例均停止使用有类似功效的益气活血中药，抗凝、纤溶药物和其他防治冠心病心绞痛药物；如出现心绞痛急性发作可含服硝酸甘油，但不常规应用。

　　1.4  盲法设置  采用双盲法，两次揭盲。根据随机表分配药品。研究人员、发药人员及统计人员各自独立。

　　1.5  观察项目

　　1.5.1  疗效性指标  （1）临床显效、有效、无效的疗效判定。（2）治疗前后48 h内心绞痛发作次数和持续时间。（3）冠状动脉造影阳性率。（4）平板运动试验阳性率。（5）心电图疗效判定。（6）治疗前后血脂指标：血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。（7）治疗前后血液流变学指标：全血黏度、高切还原黏度、低切还原黏度、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、纤维蛋白原、血沉和红细胞压积。（8）于第0、1、2、3、4周定期观察气虚血瘀证型中医症候指征，包括胸痛、胸闷、气短、心悸、疲倦乏力、面色紫黯、自汗和舌苔、舌质、脉象，并严格依据中医症候指征记分法给予各项症候指征积分。中医症候指征积分评分标准如下。（1）胸痛指征：无疼痛，0分；有较典型的心绞痛发作，每次持续时间数分钟，每周疼痛至少发作2～3次，或每日发作1～3次，但疼痛不重，有时需口含硝酸甘油，2分；每天有数次较典型的心绞痛发作，每次持续数分钟到10 min左右，绞痛较重，一般都需要口含硝酸甘油，4分；每天有多次典型心绞痛发作，因而影响日常生活活动，每次发作持续时间较长，需多次口含硝酸甘油，6分。（2）胸闷指征：无症状，0分；轻微胸闷，2分；胸闷明显，有时叹息样呼吸，4分；胸闷如窒，叹息不止，6分。（3）气短指征：无症状，0分；一般活动后气短，1分；稍活动后气短，2分；平素不活动亦感气短喘促，3分。（4）心悸指征：无症状，0分；偶尔发生，不适感轻微，1分；时有发生，持续时间较长，不适感较明显，2分；经常发生，惕惕而动，难以平静，甚则影响生活，3分。（5）疲倦乏力指征：无症状，0分；精神不振，气力较差，可坚持日常工作及活动，1分；精神疲乏，全身无力，勉强坚持工作，2分；精神气力严重疲乏，难以坚持日常活动，3分。（6）面色紫暗指征：正常，0分；面色灰滞，1分；轻度紫暗，2分；重度紫暗，3分。（7）自汗指征：无症状，0分；平素皮肤微潮，稍动则更甚，1分；平素皮肤潮湿，稍动则汗出，2分；平素即汗出，动则汗出如水渍状，3分。（8）舌象指征：舌淡红苔薄，0分；舌暗、边有瘀点或舌紫暗、有瘀斑，1分。（9）脉象指征：正常，0分；脉细弱或脉涩，1分。

　　1.5.2  安全性指标  一般体格检查项目，即体温、脉搏、呼吸、血压、心率；血、尿、大便常规化验；肝、肾功能检查；不良反应监测，如过敏反应、消化道反应等。

　　1.6  观察与记录要求  （1）参加临床观察的人员须为具备临床专业背景和科研知识的中级职称以上专业技术人员，并经过本研究的试验方案培训，掌握方案执行的要领和细节。（2）临床观察人员必须同时掌握西医诊断和中医辨证标准。（3）对于每个病例的中医症候指征积分判定，须由2名临床观察人员共同确认，详尽记录。（4）各项实验室检测确定专人、专门仪器和专用试剂。

　　1.7  资料总结  试验结束后，所有原始资料和数据交由统计学专家进行统计学分析处理，完成统计分析报告。

　　1.7.1  疗效判断

　　1.7.1.1  疗效、心电图疗效判定标准  参照国际心脏病学会和协会、世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》［7］和1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》［8］。

　　1.7.1.2  冠状动脉造影阳性判断标准  冠状动脉管腔直径狭窄≥50%.

　　1.7.1.3  平板运动试验阳性判断标准  采用BRUCE方案，终点判断：（1）运动中或运动后出现ST段缺血性下降≥0.1 mV，或ST段指数异常，即ST段下降≥0.1 mV，ST段下降值与ST段倾斜值之和≤0；（2）运动中出现心绞痛；（3）出现严重心律失常。

　　1.7.2  不良反应事件评价标准  事件强度的分级如下：轻度，不影响受试者的正常功能；中度，一定程度上影响到受试者的正常功能；重度，明显影响受试者的正常功能。

　　1.8  统计学方法

　　1.8.1  数据输入  所有的病历报告形式表都经主要研究者反复核对并确认填写正确无误后，交统计学家建立数据库，并利用EpiData软件进行双输录入。

　　1.8.2  盲态检查  数据录入后，由统计学家核查，数据锁定后第一次揭盲（明确A组和B组）。

　　1.8.3  统计分析  由统计学家和研究者按研究方案制订统计分析计划，利用SAS统计软件包进行统计分析。根据试验目的和资料的类型选用t检验，χ2检验、确切概率法、秩和检验、χ2CMH检验进行假设检验。为综合评价不同组间的差别有无统计学意义，同时还考虑到中心效应对结果的影响和重复测量资料的特点，采用广义估计方程进行建模以控制中心效应。

　　1.8.4  第二次揭盲  统计分析完成后，公布各组的具体药物。

　　2  结果

　　2.1  观察病例的一般情况

　　2.1.1  病例入选和临床病例完成情况  按照试验方案，入组病例227例；其中，由于违背治疗方案，阳性对照组剔除1例，试验组剔除2例；由于失访，阳性对照组退出3例，试验组退出2例。删失8例，实际完成病例数219例，删失率为3.52%.

　　2.1.2  两组治疗前一般资料比较  对两组病例在年龄、性别、病程和既往抗心绞痛用药史等方面进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明两组病例资料具有可比性。见表1.

　　2.2  疗效性指标比较

　　2.2.1  心绞痛临床疗效  控制中心效应后，试验组和阳性对照组控制心绞痛的总有效率分别为91.82%和85.32%，差异无统计学意义（P＞0.05）；从达成的显效、有效、无效例数的分布看，试验组的疗效明显优于对照组（P＜0.01），即试验组的总有效率中，显效率占有更明显的比重。见表2.

　　表1  两组治疗前一般情况（略）

　　Table 1  General information before treatment for control and trial groups

　　表2  两组心绞痛疗效及其分布（略）

　　Table 2  Therapeutic effects on angina pectoris for control and trial groups

　　2.2.2  心绞痛发作次数和持续时间变化  控制中心效应后，组内比较表明：试验药和阳性对照药均可明显降低心绞痛发作次数和发作持续时间（P＜0.01）；组间比较表明：试验药物降低心绞痛发作次数和发作持续时间的效果优于阳性对照药（P＜0.05）。见表3.

　　表3  两组治疗前后48 h内心绞痛发作次数和发作持续时间变化（略）

　　Table 3  Frequency and duration of angina attack within 48 h before and after treatment in control and trial groups

　　**P＜0.01， vs after treatment； △P＜0.05， vs control group.

　　2.2.3  冠状动脉造影阳性率变化  试验组治疗前冠状动脉造影阳性率为79.09％（87例），治疗后为61.82％（68例）；阳性对照组治疗前冠状动脉造影阳性率为77.98％（85例），治疗后为60.55％（66例）。组内比较表明：试验药和阳性对照药具有降低冠状动脉造影阳性率的作用和趋势（P＜0.05）；组间比较表明：试验药物与阳性对照药降低冠状动脉造影阳性率的效果无明显差别（P＞0.05）。

　　2.2.4  平板运动试验阳性率变化  试验组治疗前平板运动试验阳性率为74.55％（82例），治疗后为35.45％（39例）；阳性对照组治疗前平板运动试验阳性率为72.48％（79例），治疗后为43.12％（47例）。组内比较表明：试验药和阳性对照药均可明显降低平板运动试验阳性率（P＜0.01）；组间比较表明：试验药物与阳性对照药降低平板运动试验阳性率的效果无明显差别（P＞0.05）。

　　2.2.5  心电图疗效  阳性对照组和试验组改善心电图的显效率分别为51.38%和54.55%，有效率分别为47.71%和44.55%.经检验，两组间心电图疗效显效率、有效率的差异无统计学意义（P＞0.05）；从达成的显效、有效、无效例数的分布看，两组间的差异也无统计学意义（P＞0.05）。见表4.

　　2.2.6  血脂指标变化  控制中心效应后，组内比较表明：试验药和阳性对照药均可明显降低血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平（P＜0.01或P＜0.05），但对高密度脂蛋白无影响（P＜0.05）；组间比较表明：试验药物控制血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的效果优于阳性对照药（P＜0.05）。见表5.

　　2.2.7  血液流变学指标变化  控制中心效应后，组内比较表明：试验药和阳性对照药均明显降低全血黏度、高切还原黏度、低切还原黏度、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、纤维蛋白原、血沉（P＜0.01或P＜0.05）；组间比较表明：试验药物降低全血黏度、高切还原黏度、低切还原黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原的作用优于阳性对照药（P＜0.01或P＜0.05）。见表6.

　　2.2.8  中医症候指征积分变化  为评价试验药和阳性对照药在用药期间对各中医症候指征的过程控制作用，分别统计两组病例于第0、1、2、3、4周定期观察评估的症候指征积分。经控制中心效应后，分析结果表明：对于胸痛、胸闷、气短、心悸、疲倦乏力、面色紫黯和自汗等中医症候，试验组和阳性对照组均表现出明显的改善作用和趋势。其中，对于改善胸闷、心悸、疲倦乏力和自汗等症状，试验组的效果明显优于阳性对照组（P＜0.01或P＜0.05）；试验药比阳性对照药更明显降低中医症候总积分（P＜0.01）。见表7和表8.

　　表4  两组心电图疗效及其分布（略）

　　Table 4  ECG effects for control and trial groups

　　表5  两组血脂指标变化（略）

　　Table 5  Effects on blood lipid indexes for control and trial groups

　　*P＜0.05， **P＜0.01， vs after treatment； △P＜0.05， vs control group.

　　表6  两组血液流变学指标变化（略）

　　Table 6  Effects on hemodynamic indexes for control and trial groups

　　*P＜0.05， **P＜0.01， vs after treatment； △P＜0.05， △△P＜0.01， vs control group.

　　表7  两组中医症候指征积分变化（略）

　　Table 7  Indicated scores of TCM symptoms and signs in control and trial groups

　　表8  两组中医症候总积分变化（略）

　　Table 8  Total integration scores of TCM symptoms and signs for control and trial groups

　　**P＜0.01， vs control group.

　　2.3  安全性指标  阳性对照组与试验组治疗前后生命体征都在正常范围内，血、尿、大便常规化验及肝（丙氨酸氨基转移酶）、肾（血尿素氮、肌酐）功能等实验指标治疗前后的差异无统计学意义（P＞0.05）；两组间的差异也无统计学意义（P＞0.05）。试验组有1例服药后第5天出现轻度胃脘不舒，未停药，2 d后症状消失。

　　3  讨论

　　冠心病心绞痛属中医“胸痹”范畴。在中医看来，其病因病机非止一端，但以气虚血瘀、本虚标实为基本病机，中老年罹患者尤多。中老年人，正气渐衰，心气不足，推动无力，可导致血行不畅，日久则致心血瘀阻。心血瘀阻既是病理产物，又可作为病因进一步阻碍气血的正常运行，加重心脉不通。基于此认识，李明富教授结合治疗冠心病的临床经验，合理汲取现代药理学研究成果，针对冠心病以气虚血亏为本，瘀血阻滞为标的主要病机特点，组成了以益气、活血，兼顾温通止痛为治则的处方，逐渐形成了治疗冠心病的比较固定的处方。该固定方正是益气通脉口服液的组方基础。该药集中体现了“益气化瘀，温通止痛”的治则，适用于治疗胸痹心痛之气虚血瘀型。前期研究显示该药对于气虚血瘀证冠心病心绞痛具有一定的治疗作用。急性和长期毒理实验未发现明显的毒副作用。本研究采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照的方法，进一步评价益气通脉口服液的临床疗效和安全性。经5个中心219例受试者的临床试验，结果表明：益气通脉口服液不仅能有效降低心绞痛发作次数和持续时间，改善冠状动脉管径狭窄和心脏血供，降低血脂和血液黏度，且能较好地改善冠心病心绞痛气虚血瘀证型的症状体征，并在治疗前后，各项安全指标无异常，无明显不良反应。与阳性对照药舒心口服液相比，益气通脉口服液降低心绞痛发作次数和持续时间的效果更优；显效率更高；控制血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白等血脂指标更好；对于全血黏度、高切还原黏度、低切还原黏度、红细胞聚集指数和纤维蛋白原等关键血液流变学指标，具有更明显的降低作用；对于胸闷、心悸、疲倦乏力和自汗等冠心病心绞痛基础中医症候，有更明显的改善作用。以上研究结果不仅表明该药治疗冠心病心绞痛的有效性和安全性，也显示了中药治疗冠心病心绞痛在改善疾病伴发症状、提高患者生存质量方面的优势。这些优势也正是许多抗冠心病心绞痛西药的“盲点”。随着疾病治疗思路日益走向人性化，我们再也不能仅仅注重病因学的治疗，忽视患者的生存质量，而须兼顾健康生活质量和疾病治疗质量。在这方面，中药是大有作为的［9~11］。然而，需要警惕的是，在评价中药临床疗效的过程中，如果仅仅停留于对于症状改善的个案报道和临床观察上，将不利于提高中药疗效的可信度；如果完全使用西医指标衡量疗效，又会放弃对中医精髓辨证论治中对“证”的认识和疗效评价；此两种研究思路均不能对中药疗效形成全面、客观、科学的认识［10］。因此，在试验设计中，我们坚持在采用客观的西医检测指标进行评价的同时，利用中医症候指征积分对中医症候变化进行半定量化的观察［11］，通过严格的临床研究方法学设计和实施［12， 13］，呈现出了中药不仅能减轻冠状动脉狭窄，也能改善冠心病心绞痛患者生存质量的综合价值。益气通脉口服液对冠心病心绞痛的明显疗效，验证了前期药效学研究的结论。从中药和方剂学理论的角度看，这与中药配伍的综合作用是密不可分的。组方中的药味按功能主治分为三组，黄芪、黄精补益正气，莪术、丹参活血化瘀，延胡索、乌药温通止痛。按君臣佐使的组方原则，以黄芪、莪术为君，以黄精、丹参为臣药，以延胡索、乌药为佐药。全方补益正气之时兼用理气行气之品，活血化瘀之中兼寓养血生新之功，在针对主要病因病机的同时，并兼温通止痛、化瘀止痛、行气止痛以缓解主要症状，攻补兼施，标本同治，补而无壅滞之弊，通而无伤正之虞，组合有序，为有制之师。方中单味药的相关研究显示，黄芪对心肌细胞缺糖缺氧性损伤有直接的保护作用，可抑制钙调蛋白的活性作用，还具有强心、增强机体免疫功能和促进机体代谢的作用；莪术能明显增加动脉血量；丹参能加强心肌收缩而不增加心肌耗氧量，扩张冠脉，改善微循环，促进组织的修复与再生，改善缺血心肌能量和腺苷代谢状况；延胡索能增加冠脉流量，改善心肌供氧，并有一定的镇痛和镇静催眠作用［14］。这些作用，有助于阐释益气通脉口服液治疗冠心病心绞痛的药理基础。致谢：特别感谢给予本研究帮助与支持的成都中医药大学李明富教授、李胜涛教授和四川奇力药物研究所的同仁们。

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