☆ ☆考点1：他汀类药

　　人体内的胆固醇（Ch）大约1/3来自饮食，其他大部分靠肝脏合成。羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是肝细胞合成Ch过程中的限速酶，能催化HMG-CoA生成甲羟戊酸（MVA），为内源性Ch合成的关键步骤，抑制此酶则阻碍内源性Ch合成。

　　洛伐他汀，具有良好的调血脂作用。辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍生物，调血脂作用更强。普伐他汀也有很好的应用价值。阿伐他汀及氟伐他汀是人工合成品。

　　【药动学】  他汀类药物一般以羟基酸型者吸收较好，内酯环型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟基酸型。很少进入外周组织，大部在肝脏代谢，经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。

　　【药理作用与机制】

　　1.调血脂作用。大量动物及临床研究证明他汀类药物有明显的调血脂作用，在治疗剂量下，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，而 HDL-C略有升高。呈剂量依赖性，约2周出现明显疗效，4～6周达高峰，长期应用可保持疗效。他汀类药物调血脂的一般作用强度见下表：

　　2.非调脂作用。他汀类尚有多种非调脂作用，如：（1）改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；（2）抑制血管平滑肌细胞 （VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡；（3）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小；（4）降低血浆C反应蛋 白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；（5）抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌功能；⑥抑制血小板聚集和提高纤溶活性等。

　　【临床应用】

　　1.动脉粥样硬化。适用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血症，Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症亦可应用，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对病情较严重者可与胆汁酸结合树脂伍用。对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高三酰甘油血症疗效不显著。

　　2.肾病综合征。对肾功能有一定的保护和改善作用。此作用除与调血脂有关外，可能与他汀类抑制肾小球膜细胞的增殖，延缓肾动脉硬化有关。

　　3.血管成形术后再狭窄。一般认为血管成形术后再狭窄的发生与动脉粥样硬化病变有类似性，他汀类对再狭窄有一定的预防效应。

　　4.预防心脑血管急性事件。他汀类能增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的发生。

　　5.其他。此外还可用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。

　　【不良反应】   他汀类药物不良反应较小而轻，严重不良反应发生率低于0.1%.大剂量应用时约有2%～9%的患者出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮 红、头痛等暂时性反应，1%～2%的患者有无症状性氨基转移酶升高，极个别（＜0.1%）有肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常。偶有横纹肌溶 解症，以辛伐他汀和西立伐他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率最高，分别为1.1%～3.3%和6%～9.4%，氟伐他汀的发病率最低。绝大多数是肌病，极少 数发展成为横纹肌溶解症。动物实验显示超大剂量可引起犬的白内障。因此，用药期应定期检测肝功能，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。

　　【禁忌证】  孕妇及有活动性肝病（或氨基转移酶持续升高）者禁用。原有肝病史者慎用。

　　☆ ☆考点2：洛伐他汀（美维诺林）

　　【药动学】  服后30%吸收，水解成开环羟基酸型呈现活性。对肝脏有高度选择性。经肝脏的首关消除为80%～85%，经2～4h血药浓度达峰值，t1/2为3h，2～3天达稳态血药浓度。约83%经胆汁和粪便排泄，10%经肾排出。

　　【药理作用】  为无活性的内酯环型，调血脂作用稳定可靠，一般用药2周呈现明显效应，4～6周可达最佳治疗效果。呈剂量依赖性，对中度高胆固醇 血症患者给予20mg/天和40mg/天，经48周后两剂量组分别平均降低TC 17%和29%，LDL-C 24%和44%，TG 10%和19%， HDL-C升高7%和10%，apo B相应降低，apo AⅠ有所提高。

　　【临床应用】  临床用于降低血清总胆固醇，低密度脂蛋白，极低密度脂蛋白和甘油三酯。并能升高高密度脂蛋白。

　　【不良反应】  较轻，而且短暂，常见消化不良，肌痛，皮疹，疲乏和口干等。

　　【禁忌证】  孕妇及哺乳期妇女禁用；有肝病史者慎用；本品与红霉素合用时应慎用；使用本品若血清转氨酶逐渐升高应停药。

　　☆ ☆考点3：辛伐他汀（舒降脂）

　　【药动学】  本品口服吸收60%～85%，首关消除高于80%，5%以活性形式入血循环，tmax为1.2～2.4h，60%经胆汁和粪便排出，13%由尿排出。t1/2为1.9h.

　　【药理作用】  是洛伐他汀的甲基衍化物，是无活性的内酯。辛伐他汀调血脂作用与洛伐他汀相似，但较洛伐他汀强1倍。升高HDL和apo AⅠ的 作用强于阿伐他汀。临床试验证明，长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，显著延缓AS病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。

　　【临床应用】  用于治疗高胆固醇血症、冠心病。

　　【不良反应】  轻微而且为一时性。可见腹痛、便秘、胃肠胀气，极少见疲乏无力，头痛。

　　【禁忌证】  活动性肝炎或无法解释的持续血清转氨酶升高者禁用；孕妇和哺乳期妇女禁用。

　　☆☆☆☆考点4：考来烯胺（消胆胺）

　　考来烯胺是苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂，其氯化物呈白色或淡黄色球状颗粒或粉末。氯能与其他阴离子交换，1.6g消胆胺能结合胆盐100mg.

　　【药理作用】  在肠道通过离子交换与胆汁酸结合后发生下列作用：①被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类（包括Ch）的吸收；②阻滞胆汁酸在 肠道的重吸收；③由于大量胆汁酸丢失，肝内Ch经7-α羟化酶的作用转化为胆汁酸；④由于肝细胞中Ch减少，导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强；⑤ 大量含Ch的LDL经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL水平降低；⑥此过程中的HMG-CoA还原酶可有继发活性增加，但不能补偿Ch的减少，若与他汀 类联合应用，有协同作用。

　　考来烯胺能降低TC和LDL-C，其强度与剂量有关，在一般剂量下能分别降低20%～25%和25%～45%，apo B也相应降低，HDL几无改变。对TG和VLDL的影响轻微而不恒定，用药初期可能有所升高，然后逐渐恢复。

　　【临床应用】  适用于Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症，多在用药后4～7日见效，2周内呈最大效应。对纯合子家族性高胆固醇血症无效。对Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用。

　　【不良反应】  由于本药的剂量较大，又有特殊的臭味和一定的刺激性，少数人用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等，大部在2周后可逐渐消失；若便秘过久，应该停药。还有可能出现短时的氨基转移酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。

　　考来烯胺在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸、铁剂及某些抗生素等结合，影响这些药物的吸收，应尽量避免伍用，必要时可在服此药1h前或4h后服上述药物。

　　☆ 考点5：考来替泊（降胆宁）

　　考来替泊为二乙基五胺环氧氯丙烷的聚合物，是弱碱性阴离子交换树脂，呈淡黄色，无臭无味，有亲水性，含水分约50%，但是不溶于水。其药理作用、 临床应用和不良反应与考来烯胺基本相同。对高胆固醇血症，一般可使TC下降26%，LDL-C下降43%，TG下降22%，HDL-C升高37%， LDL/HDL比值降低57%.适用于Ⅱa型高脂蛋白血症。

　　☆ ☆考点6：贝特类（苯氧芳酸衍生物）

　　贝特类主要有氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特等。氯贝丁酯为最早的贝特类药物，由于不良反应较大，现已少用。

　　【药动学】  一般口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织，最后大部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。因 化学结构各异，代谢亦不同。吉非贝齐和苯扎贝特具活性酸形式，吸收后发挥作用快，持续时间短，t1/2仅1～2h；氯贝丁酯和非诺贝特需先水解成活性酸形 式始发挥作用，tmax约为4～5h，t1/2约13～20h.

　　【药理作用与机制】  贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG 20%～60%、VLDL-C 63%、TC 6%～25%、 LDL-C 26%；能升高HDL-C 10%～30%.但是各药的作用强度不同，吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特作用较强。非调脂方面有抗凝血、抗血栓和 抗炎性作用等，共同发挥抗AS效应。

　　贝特类调血脂的作用机制可能为：①抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及VLDL；②增强LPL活化，加速CM和 VLDL的分解代谢；③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进Ch逆化转运；④促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受 体（PPAR-α），调节LPL、apo CⅢ、apo A Ⅰ等基因的表达，降低apo CⅢ转录，增加LPL和apo A Ⅰ的生成。贝特类非调血脂 作用的机制，可能与降低某些促凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的产生有关。其抗AS的炎性作用可能与贝特类药物作为PPAR的配 体有关。

　　【临床应用】  主用于原发性高三酰甘油血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于2型糖尿病的高脂血症。但是各药 的效应不同。如非诺贝特除调血脂外，尚可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴有高三酰甘油血症患者。

　　【不良反应】  一般耐受良好，不良反应发生率约5%～10%.主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳 痿等。偶有肌痛、尿素氮增加、氨基转移酶升高，停药后可恢复。各药的不良反应不尽相同，氯贝丁酯不良反应较多且严重，可致心律失常、胆囊炎和胆石症等，胃 肠道肿瘤的发病率增加。

　　【禁忌症】  有肝胆疾病、孕妇、儿童、肾功能不全者禁用。

　　【药物相互作用】  与口服抗凝药同用，可使抗凝活性增强，常需减少抗凝药的剂量。与他汀类药联合应用，有增加肌病发生的可能。

　　【常用药物】

　　1.吉非贝齐（诺衡）

　　口服吸收迅速而完全，tmax为1～2h，2～3天即达稳态血浓，平均Cmax为15～25mg/L，t1/2为1.5～2h，66%经尿排出， 6%由粪便排出。降低血浆TG和VLDL-C起效快、稳定，对血浆TG明显增高和伴有HDL降低或LDL升高类型的高脂血症疗效最好。长期应用可明显降低 冠心病的死亡率。最近报道，此药给LDL-C及TG正常而HDL低下的患者，可使HDL-C升高6%，TG降低31%，LDL-C无明显变化，冠心病死亡 率减少22%.

　　2.非诺贝特（力平脂）

　　口服吸收快，约50%～75%被吸收，tmax为4小时，血浆蛋白结合率99%，在肠道或肝脏转化为活性物质，t1/2为22小时，约66%随尿 排泄。肾功不全者慎用。除有调血脂作用外，能明显地降低血浆纤维蛋白原和血尿酸水平，降低血浆黏稠度，改善血流动力学，冠状动脉造影证明能阻滞冠状动脉腔 的缩小。

　　3.苯扎贝特（必降脂）

　　口服易吸收，tmax为21h，排泄较快，48h后94.6%经尿排出，3%由粪便排出，无蓄积性，肾功不全者应慎用。作用及应用同吉非贝齐，也 用于伴有血脂升高的2型糖尿病，除调血脂外可使空腹血糖降低10%，并降低血浆FFA、纤维蛋白原和糖化血红蛋白，抑制血小板聚集。长期应用可使血浆Lp （a）水平降低，2年后降低36%.

　　☆☆☆考点7：烟酸

　　【药动学】  口服吸收迅速而完全，生物利用度95%，tmax为30～60min.若服用1g，1h内血浆浓度可达15～30μg/ml.很少与血浆蛋白结合，迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出，t1/2为20～45min.

　　【药理作用】  大剂量能降低血浆TG和VLDL，服后1～4h生效，使TG降低约20%～60%，作用强度与剂量随高脂血症类型不同而异。降低 LDL作用慢而弱，用药5～7天生效，3～5周达最大效应，降低约10%～15%，若与胆汁酸结合树脂伍用，能降低至40%～60%.若再加他汀类作用还 可加强。能升高血浆HDL 15%～35%.最近确认烟酸为少有的降低Lp（a）药物。

　　初步认为，烟酸的调血脂作用机制，首先降低cAMF的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解放出FFA，肝脏合成TG的原料不足， 则难以进一步合成和释放VLDL，继而LDL来源减少。烟酸升高HDL是由于使TG浓度降低导致HDL分解代谢减少所致。HDL的增加有利于Ch的逆行转 运，阻滞AS病变的发展。此外烟酸还能抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。

　　【临床应用】  为广谱调血脂药，对多种高脂血症均有一定效应，对Ⅱb和Ⅳ型最好，适用于混合型高脂血症、高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白血症及高脂蛋白（a）血症。长期大规模观察认为能减少冠心病的发作和死亡率。若与他汀类或贝特类伍用，可提高疗效。

　　【不良反应】  由于用量较大，开始数周常有皮肤潮红及瘙痒等，故应从小剂量开始，逐渐增加剂量。若与阿司匹林伍用，可使反应减轻。实验证明，阿 司匹林不仅能缓解烟酸所致的皮肤血管扩张，还能延长其半衰期，并防止烟酸所致的尿酸浓度升高。另外，烟酸刺激胃黏膜发生消化道症状，加重或引起消化道溃 疡，餐时或餐后服用可以减轻。长期应用可致皮肤干燥、色素沉着或棘皮症。个别患者可有肝功能异常、血尿酸增多、糖耐量降低等，停药后可以恢复。

　　【禁忌证】  溃疡病、糖尿病及肝功能异常者禁用。

　　☆考点8：普罗布考（丙丁酚）

　　【药动学】  口服吸收低于10%，且不规则，饭后服可增加吸收，tmax为24h.吸收后主要蓄积于脂肪组织和肾上腺，血清中浓度较低，在血清 中95%分布于脂蛋白的疏水核，在LDL、VLDL和HDL中分别占44.4%、38.2%和13%.服后4日内粪便排出90%，仅有2%排于尿。健康者 单剂量口服3g，t1/2β约为23天，患者服用1g/天，12周的t1/2β为47天。长期服用3～4个月达Css，停药1.5～6个月后血药浓度分别 降低60%和80%.

　　【药理作用与机制】

　　1.抗氧化作用。能抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病变过程，如内皮细胞损伤、单核细胞向内皮下游走、清道夫受体摄取ox-LDL成泡沫细胞、VSMCs增殖及迁移等。

　　2.调血脂作用。可使血浆TC下降10%～20%，LDL-C下降5%～15%，而HDL-C及apo AⅠ同时明显下降，对血浆TG和VLDL一般无影响。若与他汀类或胆汁酸结合树脂伍用，可增强调血脂作用。

　　3.对AS病变的影响。较长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的AS病变停止发展或消退，黄色瘤明显缩小或消除。

　　普罗布考为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用是α维生素E的5～6倍。进入体内后分布于各脂蛋白，它本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少 脂质过氧化物（LPO）的产生，减少AS病变的一系列过程。同时普罗布考能抑制HMG-CoA还原酶，使Ch合成减少，并能通过受体及非受体途径增加 LDL的清除，血浆LDL-C水平降低。对HDL可能是提高CE转移蛋白（CETP）和apo E的血浆浓度，使HDL颗粒中Ch减少（HDL2减少， HDL3增加），HDL颗粒变小，而数量和活性提高，增加了HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。自由基化的普罗布考可被维生素C等还原恢复活性。普 罗布考的抗AS作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。

　　【临床应用】  用于各类型的高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症，若与其他降低Ch药伍用可使效果加强。较长期服用可使肌腱黄 色瘤消退，阻滞AS病变发展或消退，冠心病发病率降低。对继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。有报道称普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。

　　【不良反应】  不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。临床曾发现使Q-T延长者，但未见心律失常。

　　【禁忌证】  用药期间注意ECG的变化，QT延长者慎用。不宜与能延长Q-T的药物同用。对近期有心肌损伤者禁用。孕妇及小儿禁用。

　　☆考点9：n-6型多烯脂肪酸

　　来源于植物油的n-6 PUFAs，主要有亚油酸（LA）和γ-亚麻酸（γ-LNA）。常用的有月见草油和亚油酸。

　　月见草油是从月见草子中提取的油脂，其中含亚油酸约70%，γ-亚麻酸占6%～9%.制剂中的亚油酸和γ-亚麻酸本身有较弱的调血脂作用，后者在 体内有可能转化为DGLA（dihomo-γ-linolenic acid），经第一系列前列腺素代谢产生PGE1，呈现调血脂、抗血小板等抗AS效 应，用于防治冠心病、心肌梗死等。但是作用较弱，再加它仍有转化为AA而参与第二系列前列腺素代谢的可能，故作用复杂，临床效果不一，需深入研究。

　　亚油酸来源于植物油，进入体内后能转化为系列n-6 PUFAs，发挥调血脂和抗动脉粥样硬化作用，常将其做成胶丸，或与其他调血脂药和抗氧化药配合制成复方制剂应用。

　　☆考点10：黏多糖和多糖类

　　黏多糖类的典型代表为肝素。肝素因抗凝血作用过强，且口服无效，不便应用，为此人们研究有类似肝素的抗动脉粥样硬化作用又无不利于抗动脉粥样硬化时副作用的低分子量肝素和类肝素。

　　低分子量肝素（LMWH）是由肝素解聚而成，平均分子量为4～6kD.由于分子量低，生物利用度较高，与血浆、血小板、血管壁蛋白结合的亲和力较 低，抗凝血因子Ⅹa活力大于抗凝血因子Ⅱa活力，而抗凝血作用较弱，抗血栓形成的作用较强。主要用于不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、PIEA后再狭窄等。

　　天然类肝素是存在于生物体类似肝素结构的一类物质，如硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素及冠心舒等。冠心舒（脑心舒）是从猪肠黏膜提取的硫酸 乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素的复合物。它们有抗Ⅱa作用弱、抗Ⅹa作用强和半衰期更长的特点。研究证明，冠心舒有调血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板 聚集、保护血管内皮和阻滞动脉粥样硬化斑块形成等作用，用于心及脑缺血性病症，最近又证明冠心舒具有与肝素相同强度的抑制血管平滑肌细胞增殖作用，而抗凝 血作用仅为肝素的1/47，且口服有效，表明天然类肝素可能是有较好前景的抗动脉粥样硬化药。

　　酸性糖酯类如糖酐酯、藻酸双酯钠等也具有肝素样的药理特性，能调血脂、抗血栓形成、保护动脉内皮、阻滞动脉粥样硬化病变的发展等。临床用于缺血性心脑血管病。