【关键词】  子宫内膜异位症

　　子宫内膜异位症（endometriosis ，EM）是一种常见的妇科疾病，严重影响中青年妇女的健康和生活质量。EM是一种良性疾病，但它表现的细胞增生、浸润和复发性，使它成为难治之症。虽然现今的研究日见深入，但发病机制尚未解释清楚。在众多病因学说中，最为接受的学说是Sampson的经血逆流学说。大量研究证实，经期逆流的子宫内膜只有在免疫缺陷的基础上才发生子宫内膜异位症，子宫内膜异位症患者的血清和腹腔液中多种细胞介导的免疫成分发生变化，这些免疫成分的改变降低了机体对异位子宫内膜的免疫监视、识别和破坏，并可能促进异位子宫内膜的种植。近年来，很多学者研究了免疫系统在EM发病机制中所起的作用，现将有关的免疫学研究进展作一综述。

　　1  体液免疫的改变

　　研究表明，子宫内膜异位症患者血中的免疫球蛋白升高、多克隆B细胞活化、出现多种自身抗体，抗子宫内膜、抗卵巢组织的自身抗体及抗组蛋白、抗磷脂及抗多核苷酸抗体效价都明显升高[1].还有研究表明，子宫内膜异位症患者抗碳酸酐酶的自身抗体出现频率较高，在合并不孕的患者中更高[2].其他研究也证明在子宫内膜异位症患者的血清、腹腔液及内膜组织中有高水平的抗子宫内膜抗体，但抗体水平不与疾病的严重程度正相关，相反，随着疾病期别的增高，抗体水平下降[3].有研究认为CA125水平的上升与子宫内膜异位症的存在无关[4].也有研究认为轻度子宫内膜异位症患者血浆中CA125上升不明显，在重症者血浆中明显[5]，但大多数研究认为CA125对子宫内膜异位症的诊断特异性不强。最近许多研究表明，在子宫内膜细胞的异位种植过程中，基质金属蛋白酶（MMPs）可通过促进内膜细胞的异位黏附，降解细胞外基质（ECM），穿透基底膜而发挥重要作用[6，7].MMPs可能参与子宫内膜的发病，在子宫内膜异位症患者中，经期脱落的内膜中存在某些MMPs表达异常，且伴有对孕激素敏感性的降低[8].Ueda等[9]对43例有活性的子宫内膜异位病灶及20例无活性的病灶进行研究发现有活性的异位子宫内膜中MMP-2、9和MT1-MMP mRNA的表达量明显高于正常内膜，提示在盆腔子宫内膜异位症的发病过程中，MMPs的表达异常可能是内膜具有侵入性的重要因素。Sillem等[10]在体外实验中，检测月经周期正常的19例子宫内膜异位症及32例无子宫内膜异位症患者内膜中MMPs水平，发现MMP-3的水平最高，MMP-1和MMP-2的水平中等，MMP-9的水平最低，TIMP-1的水平明显高于TIMP-2，经孕激素治疗后，MMP-1和MMP-3分泌减少，而MMP-2的分泌不受孕激素的影响，肿瘤坏死因子（TNF）上调MMP-3的水平，而白细胞介素1仅增加异位子宫内膜MMP-3的分泌，认为白细胞介素1上调异位子宫内膜中MMP-3的水平，从而增加了内膜侵袭力。近年来认为子宫内膜异位症患者体液免疫异常是继发于细胞免疫功能缺陷，各种免疫细胞及其分泌的细胞因子在子宫内膜异位症的病理生理中起着更为重要的作用[11].

　　2  细胞免疫的改变

　　机体在对抗自身及外来抗原入侵的过程中，以Th1细胞介导的细胞免疫为主，有研究认为，子宫内膜异位症患者体液免疫异常继发于细胞免疫功能缺陷，各种免疫细胞及其分泌的细胞因子在子宫内膜异位症发病中起重要作用[12].实验表明，子宫内膜异位症患者的细胞免疫功能有改变，但这些改变似乎是功能性的，并不至于影响全身的免疫反应，主要涉及几类免疫细胞[13].子宫内膜异位症患者子宫内膜细胞、免疫细胞和巨噬细胞分泌较高水平的各种细胞因子，刺激eNOS的合成及释放NO[14].

　　2.1  NK细胞  Oosterlynck等[15]提出，外周血的这种细胞毒作用主要是由NK细胞介导的，NK细胞对子宫内膜细胞特异性识别和溶解作用的缺陷，可能是子宫内膜异位症发病机制中的关键环节之一。有资料表明，子宫内膜异位症患者外周血及腹水中NK细胞的细胞毒活性明显下降[15-16]，且期别越晚下降越明显[16].进一步研究，以51CR标记子宫内膜异位症患者的内膜细胞为靶细胞，而周围血中淋巴细胞为作用细胞，可证实子宫内膜异位症患者的周围血中淋巴细胞使靶细胞的细胞毒性作用下降[17].有研究观察到异位子宫内膜组织培养的上清液对正常妇女的NK细胞活性有抑制作用，而正常腹膜及肌瘤组织培养的上清夜则无此抑制作用。NK细胞对子宫内膜细胞的吞噬作用约为它对K562细胞的1/3，但子宫内膜异位症患者与肌瘤患者的NK细胞吞噬K562细胞的活性无差异，提示内膜组织细胞分泌的免疫抑制因子具组织特异性[18].实验发现，子宫内膜异位症患者腹腔液和外周血中分离的NK细胞，其杀伤抑制性受体呈高表达[19].

　　2.2  单核/巨噬细胞  单核/巨噬细胞除本身吞噬功能外，可对子宫内膜异位细胞起识别作用，其分泌产物还可刺激或抑制其他免疫细胞的活性。周围血中单核细胞及腹腔巨噬细胞对自身子宫内膜细胞的作用与子宫内膜异位的有无、严重程度、免疫细胞来源及分泌功能密切相关。体外实验证实：腹腔巨噬细胞可抑制子宫内膜异位症患者及对照组子宫内膜细胞的增生；而周围血中单核细胞抑制正常者在位子宫内膜细胞的增生，却加强子宫内膜异位症者在位子宫内膜的增生[20].研究发现，子宫内膜异位症患者腹腔内单核巨噬细胞活性增强，数目增加，分泌大量的炎性介质，如白细胞介素（IL）1、6及TNFα等，为子宫内膜异位增殖创造条件[21]，另一方面，种植的子宫内膜组织也通过旁分泌和自分泌机制与巨噬细胞之间有密切的相互作用[22].在子宫内膜异位症患者的腹腔液中，巨噬细胞数量增加，但其受体表达减少，因而清除异位子宫内膜的活性降低；另有研究发现，IL-6能上调异位子宫内膜细胞合成和分泌ENDO-I，而ENDO-I能与巨噬细胞黏附，从而降低巨噬细胞的黏附性，抑制其吞噬功能，同时ENDO-I又可上调IL-6，这样，在病灶局部形成一个正反馈，使异位子宫内膜逃逸吞噬，得以生存和发展[23].

　　2.3  T淋巴细胞  在子宫内膜异位症患者的腹腔液和病灶部位，淋巴细胞的数量增加，但其功能受到抑制，对腹腔异位子宫内膜细胞的清除力下降。这可能与IL-8上调子宫内膜间质细胞Fas配体的表达、促进T细胞凋亡有关[24].Oosterlynek等[25]观察到T细胞、巨噬细胞和CD56+/CD66+NK细胞可常在异位子宫内膜中发现。进一步研究表明相对于在位子宫内膜，在异位子宫内膜基质中T细胞、CD4+、CD8+、CD11+和VLA-1+白细胞的比例上升，而CD56+细胞比例下降[26].还有研究表明相对于子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜及对照组的在位子宫内膜、异位子宫内膜中T细胞的比例上升，而CD68+巨噬细胞、CD57+NK细胞的比例下降[27].

　　2.4  腹腔液中细胞因子的研究  子宫内膜异位症者腹腔液中的白细胞除具有高度免疫反应性外，许多细胞因子包括TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、INF-γ在子宫内膜异位症者中均升高，它们可能与疾病的进展有关。大量报道证实，子宫内膜异位症患者体内IL-1水平增高，特别在Ⅰ、Ⅱ期患者[28].IL-1是一种主要的前炎症因子，它通过形成IL-1/IL-1RⅠ/受体辅助蛋白（IL-1 Racp）复合物，激活下游信号转导；IL-1RⅡ抑制性受体能与IL-1RⅠ竞争结合IL-1，却不能转导下游信号。IL-1RⅡ与IL-1结合的部位是位于细胞外N端的第332个氨基酸，而细胞内C端的第29个氨基酸无细胞内受体转导功能，因此IL-1RⅡ仅作为一种“伪”受体，可阻断IL-1结合IL-1RⅠ引起的信号转导，在IL-1生物活性的调节中发挥作用[29].IL-6属Th2类细胞因子，可反映机体的体液免疫状态。有研究显示，子宫内膜异位症患者腹腔液中IL-6水平升高[30].有学者发现，异位子宫内膜细胞分泌IL-6的水平及IL-6 mRNA的阳性表达率均高于正常子宫内膜[31].异位子宫内膜组织大量分泌的IL-6可以通过调节T、B细胞功能、激活巨噬细胞等途径加速或加剧子宫内膜局部的免疫反应和炎症反应，并由免疫细胞释放一系列活性细胞因子，促进异位子宫内膜转移、定位和生长，在子宫内膜异位症的发生、发展中起重要作用。活化的巨噬细胞也可分泌IL-6，IL-6作用于异位病灶，进一步正反馈激活巨噬细胞，使病变得以不断发展；同时IL-6还可诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，利于逆流的子宫内膜细胞在腹腔中存活、生长、侵入[32].血管形成因子对于子宫内膜异位的形成也很重要。子宫内膜异位症患者的血管形成活性高于正常人，子宫内膜异位症患者腹腔液中VEGF升高[33].动物实验发现，在人子宫内膜间质细胞与裸小鼠的腹膜间皮细胞黏附的第1天，小鼠子宫内膜间质细胞中已有VEGF mRNA的表达[34]，这说明子宫内膜间质细胞分泌的VEGF很可能是异位病灶中最早的促血管生成因子。以后的离体实验均证明，子宫内膜间质细胞具有分泌VEGF的功能[35，36].总之，近年来细胞因子以及细胞免疫在子宫内膜异位症发病中的作用越来越受到重视。对异位、在位的子宫内膜细胞及其相互作用的免疫学研究提示异位的子宫内膜可逃离免疫监控和破坏，并产生各种免疫抑制因子。子宫内膜异位症患者不仅免疫系统及腹腔的局部环境有改变，而且子宫内膜本身也有内在的差异性，其原因也需进一步研究。

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