( 一 ) 抗恶性肿瘤药的分类
1 .根据药物化学结构和来源分:
(1) 烷化剂:氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。
(2) 抗代谢物:叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。
(3) 抗肿瘤抗生素:蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线菌素类等。
(4) 抗肿瘤植物药:长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等。
(5) 杂类:铂类配合物和酶等。
2 .根据抗肿瘤作用的生化机制分:
(1) 干扰核酸生物合成的药物。
(2) 直接影响 DNA 结构与功能的药物。
(3) 干扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物。
(4) 干扰蛋白质合成与功能的药物。
3 .根据药物作用的周期或时相特异性分:
(1) 细胞周期非特异性药物 (CCNSA) 如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等。
(2) 细胞周期 ( 时相 ) 特异性药物 (CCSA) 如抗代谢药物、长春碱类药类等。
( 二 ) 肿瘤细胞增殖周期与抗肿瘤药的关系
肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期,历经 4 个时期: DNA 合成前期 (C 期 ) 、 DNA 合成期 (S 期 ) 、 DNA 合成后期 (C
期 ) 和有丝分裂期 (M 期 ) 。抗肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒作用并廷缓细胞周期的时相过渡。依据药物对各周期或时相肿瘤细胞的敏感性不同,大致将药物分为两大类:
细胞周期非特异性药物能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括 Co 期细胞的药物,如直接破坏 DNA 结构以及影响其复制或转录功能的药物 ( 烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等 ) 。对恶性肿瘤细胞的作用较强,能迅速杀死肿瘤细胞,其杀伤作用呈剂量依赖性,在机体能耐受的药物毒性限度内,作用随剂量的增加而成倍增强。
细胞周期 ( 时相 ) 特异性药物仅对增殖周期的某些时相敏感而对 Co 期细胞不敏感的药物,如作用于 S 期的抗代谢药物和作用于 M 期细胞的长春碱类药物。对瘤细胞的作用较弱,其杀伤作用呈时间依赖性,需要—定时间才能发挥作用,达到一定剂量后即使剂量再增加其作用不再增强。
( 三 ) 细胞毒类抗肿瘤药的应用原则
1 .从细胞增殖动力学考虑
(1) 招募作用:即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法,招募更多 Co 期细胞进入增殖周期,以增加肿瘤细胞杀灭数量。其策略是:①对增长缓慢 (GF 不高 ) 的实体瘤,可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分 Co 期细胞,使瘤体缩小而招募 Co 期细胞进入增殖周期,继而用细胞周期特异性的药物杀灭之;②对增长快 (GB 较高 ) 的肿瘤如急性白血病等,宜先用细胞周期特异性的药物 ( 作用于 s 期或 M 期药物 ) ,使大量处于增殖周期的恶性肿瘤细胞被杀灭,以后再用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞,待 Co 期细胞进入细胞周期时,再重复上述疗法。
(2) 同步化作用:即先用细胞周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某时相 ( 如 C 期 ) ,待药物作用消失后,肿瘤细胞即同步进入下一时相,再用作用于后一时相的药物。
2 .从药物作用机制考虑
联合应用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物,可使疗效提高。用两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点的序贯抑制如联合应用甲氨蝶呤和巯嘌呤等。
3 .从药物毒性考虑
(1) 减少毒性的重叠:大多数抗肿瘤药物有抑制骨髓作用,而泼尼松和 bleomvcin 等无明显抑制骨髓作用,将它们与其他药物合用,以提高疗效并减少骨髓的毒性发生。
(2) 降低药物的毒性:如用美司钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎,用 calciumleucovorim 减轻 methotrexate 的骨髓毒性。
4 .从药物的抗瘤谱考虑
胃肠道癌选用氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等:鳞癌宜用博来霉素、甲氨蝶呤等;肉瘤选用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等;骨肉瘤以多柔比星及大剂量甲氨蝶呤加救援剂亚叶酸钙为好等;脑的原发或转移瘤首选亚硝脲类,亦可用羟基脲等。
( 四 ) 非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
随着分子水平对肿瘤发病机制,细胞分化增殖和凋亡控制机制认识的深入,开始了寻找针对肿瘤分子病理过程的关键基因和调控分子等为靶点的药物,这些药物超越了传统的直接细胞毒类抗肿瘤药,有些药物已临床应用,有以下几个类别:
如改变激素平衡失调状态的某些激素或其拮抗药;针对某些与增殖相关受体的单克隆抗体;以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、 MAPK 信号转导通路抑制剂和细胞周期调控剂;促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂;促进肿瘤细胞凋亡的诱导剂;破坏或抑制新生血管生成,有效地阻止肿瘤的生长和转移的新生血管生成抑制剂;减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的抗转移药;以端粒酶为靶点的抑制剂;针对肿瘤细胞耐药性的逆转剂;增强放疗和化疗疗效肿瘤治疗增敏剂以及基因治疗药物等。
( 五 ) 细胞毒类抗肿瘤药的主要不良反应
其毒性反应可分为近期毒性和远期毒性两种。
近期毒性又可分为共有的毒性反应和特有的毒性反应,前者出现较早,大多发生于增殖迅速的组织,如骨髓、消化道和毛囊等;后者发生较晚,常常发生于长期大量用药后,可累及心肾、肝等重要器官。远期毒性主要见于长期生存的患者,包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。