2012年卫生高级职称计划生育专业考点讲析病理生理学· 肝功能衰竭
( 一 ) 肝性脑病的概念、分类与分期
1 .概念:肝性脑病是指在排除其他已知脑疾病前提下,继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。肝性脑病早期具有人格改变、智力减弱、意识障碍等特征,并且这些特征为可逆的,肝性脑病晚期发生不可逆性肝昏迷甚至死亡。
2 .分类: 1998 年第十一届世界胃肠病学大会按照肝脏的异常和神经病学的症状和体征及持续时间不同重新将肝性脑病分为三类: A 型为急性肝衰竭相关的脑病。 B 型为门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病。 C 型是指肝硬变伴门脉高压或门体分流相关的脑病。
3 .分期:肝性脑病在临床上按神经精神症状的轻重分为四期:一期 ( 前驱期 ) :轻微的神经精神症状,可表现为轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间缩短等,轻微扑翼样震颤。二期 ( 昏迷前期 ) :出现嗜睡、淡漠、轻度时间及地点感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常,明显的扑翼样震颤。三期 ( 昏睡期 ) :有明显的精神错乱、时间及空间定向障碍、健忘症、言语混乱等症状,也表现为昏睡但能唤醒。四期 ( 昏迷期 ) :昏迷,不能唤醒,对疼痛刺激无反应,无扑翼样震颤。
( 二 ) 氨中毒学说
正常人氨的生成和清除之间维持着动态平衡,血氨浓度不超过 59 μ mol/L 当氨的生成增多而清除不足时,可使血氨水平增高,过量的氨通过血脑屏障进入脑内,作为神经毒素诱发肝性脑病。
1 .血氨增高的原因
①尿素合成减少,氨清除不足:体内产生的氨一般均在肝脏进入鸟氨酸循环,合成尿素而解毒。肝功能严重障碍时,一方面由于代谢障碍,供给鸟氨酸循环的 ATP 不足;另一方面,鸟氨酸循环的酶系统严重受损;以及鸟氨酸循环的各种底物缺失等均可使尿素合成明显减少,导致血氨增高。
②氨的产生增多:血氨主要来源于肠道产氮,正常时,每天肠道约产氨 4g ,经门脉入肝,转变为尿素而被解毒。肠道内氨的主要来源是:①肠道内的蛋白质经消化变成氨基酸,在肠道细菌释放的氨基酸氧化酶作用下可产氨;②经尿素的肠一肝循环弥散入肠道的尿素,在细菌释放的尿素酶作用下也可产氨。
肝脏功能严重障碍时,门脉血流受阻,肠粘膜淤血,肠蠕动减弱以及胆汁分泌减少等,均可使消化吸收功能降低,导致肠道细菌活跃,一方面可使细菌释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增多;另一方面,未经消化吸收的蛋白成分在肠道潴留,使肠内氨基酸增多;肝硬变晚期合并肾功能障碍,尿素排出减少,弥散入肠道的尿素增加,这些均使肠道产氨增加。如果合并上消化道出血,则由于肠道内血液蛋白质的增多,也可经细菌分解产氨增多。
此外,肝性脑病患者昏迷前,可出现明显的躁动不安,震颤等肌肉活动增强的症状,肌肉的腺苷酸分解代谢增强,使肌肉产氨增多。
正常时肾脏也可产生少量氨,主要是在肾小管上皮细胞的谷氨酰胺酶作用下分解产氨。如果尿 pH 偏低。则进入管腔是 NH 与 H+ 结合成 NH
而被排出。但如果患者由于通气过度,造成呼吸性碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂利尿,则由于肾小管腔中 H+ 减少,生成 NH
,减少,而 NH ,弥散入血增加,也可使血氨增高。
此外,肠 pH 对氨的吸收也有类似的作用。肠腔内 pH 降低,可减少从肠腔吸收氨,因而,临床上常应用在肠道不易吸收的乳果糖等,在肠腔内被动细菌分解产生乳酸、醋酸,降低肠 pH ,减少氨的吸收,而达到降低血氨的作用。
2 .氨对脑的毒性作用
进入脑内的氨增高,可产生如下作用:
(1) 脑内神经递质发生改变:正常状态下,脑内兴奋性神经递质与抑制性神经递质保持平衡。目前研究可证明氨可影响谷氨酸能、 GABA 能等神经元的活性。在肝性脑病的发生发展过程中,神经传递障碍所起的作用要强于且早于能量代谢障碍。
①对谷氨酸能神经传递的作用:谷氨酸为脑内主要兴奋性神经递质,氨入腩可直接影响谷氨酸能神经传递。肝性脑病早期一定范围内氨水平升高,谷氨酸能神经元兴奋性增强,而肝性脑病晚期,当脑内氨水平极度增高时,丙酮酸脱氢酸及仅一酮戊二酸脱氢酶活性均受到抑制,α - 酮戊二酸水平降低,因而谷氨酸生成减少,神经传递障碍。
②对 GABA 能神经传递的作用:氨水平增高可介导抑制性神经元活动增强,如使抑制性神经递质γ -GABA 增多等。
③对其他神经递质的影响:在肝性脑病晚期,由于氨抑制丙酮酸脱氢酶活性, NH 抑制了丙酮酸的氧化脱羧,使乙酰辅酶 A 减少,结果乙酰辅酶 A 与胆碱结合生成的中枢兴奋性递质乙酰胆碱减少。
氨的增多使脑内的神经递质平衡失调,兴奋性递质减少,而抑制性递质增多,导致中枢神经系统功能紊乱。
(2) 干扰脑细胞能量代谢:脑内神经活动需要能量较多,且脑内贮存的糖原极少,因而脑内能量主要来源于人脑葡萄糖的有氧化过程。进入脑内氨增多,干扰了脑细胞的能量代谢,导致脑细胞完成各种功能所需的能量严重不足。
肝性脑病发生发展过程,尤其是肝性脑病晚期,脑内葡萄糖代谢率明显降低。主要表现为糖酵解增强,乳酸堆积,而 ATP 和磷酸肌酸水平降低。进入脑内的氨增多,可导致:①抑制丙酮酸脱氢酶的活性,妨碍丙酮酸的氧化脱羧过程,使 NADH 和乙酰辅 A 生成减少, ATO 产生减少;②肝性脑病晚期由于丙酮酸脱氢酶和α - 酮戌二酸脱氢酶活性均受抑,表现为α - 酮戊二酸水平降低, ATP 产生减少;③α - 酮戊二酸经转氨基过程生成谷氨酸或自由氨合成谷氨酸过程,消耗了大量 NADH , NADH 是呼吸链中完成递氢过程的重要物质,其大量消耗可使 ATF ,产生减少;④大量的氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺时,消耗了大量 ATP 。
(3) 氨对神经细胞质膜的作用:氨增高可干扰神经细胞膜 Na-K
-ATP 酶活性,影响细胞内外 Na
、 K
分布。细胞内外 Na
、 K
分布异常直接影响膜电位、细胞的兴奋及传导等活动。