急性肾小管坏死的发病机制

　　急性肾小管坏死的发病机理是多环节的。肾血流动力学改变和急性肾小管损害等为主要因素。兹将各种学说要点分述如下：

　　（一）肾血流动力学改变

　　肾血流动力学改变在ATN早期已起主导作用，且常常是始动因素。在出血性休克或严重血容量不足时，由于神经和体液的调节医学|教育网搜集整理，全身血液重新分配，肾动脉收缩，肾血流量可明显减少，肾灌注压力降低和肾小球入球小动脉明显收缩，造成肾皮质缺血和ATN的发生。有时在大出血引起急性缺血性ATN的早期，虽经迅速补充血容量，肾血流量恢复，但肾小球滤过率，GFR仍不恢复，说明在ATN早期，就存在肾内血流动力学改变和肾血流分布异常。这些肾血流动力学异常的病理生理基础考虑与下列各因素有关。

　　1.肾神经的作用

　　肾交感神经纤维广泛分布于肾血管及肾小球旁体。肾上腺素能活性增强引起肾血管收缩，导致肾血流量与GFR降低。在缺血型ATN时刺激肾神经后所引起肾血管收缩程度远超过对正常动物的刺激，说明ATN时血管对肾神经刺激的敏感性增加，但此种增强反应可被钙通道阻断剂所抑制，提示肾神经刺激所出现的肾血管收缩是与肾血管平滑肌钙活性改变有关。但临床上观察到在无神经支配的肾脏，如同种异体肾移植恢复肾血供后发生缺血型ATN的发生率可高达30%，又不支持肾神经在ATN的发生中的主导作用。

　　2.肾组织内肾素-血管紧张素的作用

　　肾组织内有完整的肾素-血管紧张素系统。缺血性ATN时，肾血循环径路改变多认为与肾组织内肾素-血管紧张素系统的激活，导致入球小动脉强烈收缩有关。但抑制肾素活性和拮抗血管紧张素Ⅱ仍可发生ATN，说明肾素-血管紧张素系统并非是ATN决定性因素。

　　3.肾内前列腺素的作用

　　肾内前列腺素特别是前列腺环素PGI2在肾皮质合成，有显著扩张血管作用，它可增加肾血流量和GFR，并有利钠和对抗抗利尿激素对集合管对水的重吸收作用，起到利尿的作用。已证实在ATN时血中及肾组织内PGI2明显减少；现已证明肾内PGI2有防止缺血性ATN的发生，前列腺素拮抗剂消炎痛则可加速缺血性肾损害。此外在肾缺血时，肾皮质合成血栓素增加，亦促使肾血管收缩。但目前尚无证据说明前列腺素在ATN中起到主导作用。

　　4.内皮细胞源性收缩及舒张因子在ATN中的作用

　　多年来不少学者强调血管内皮源性收缩因子病理性分泌增多以及血管内皮源性舒张因子如氧化氮（NO）释放障碍对ATN血流动力学改变起重要作用。他们发现ATN早期肾血流量减少，不是由于肾素-血管紧张素的作用所致，而是肾缺血、缺氧时，血管内皮细胞释放较多内皮素（实验中发现低浓度内皮素可使肾血管强烈并持续收缩，肾小血管阻力增加，导致GFR下降或停止。肾小球毛细血管和系膜细胞、真小血管有高密集的内皮素受体。实验性肾血管内持续注射内皮素也可引起肾血管明显收缩），后者引起肾入球和出球小动脉收缩阻力升高，且以入球小动脉阻力增加更为明显，故肾血流和GFR平行下降。但有时患者血清内皮素浓度增加十多倍，临床上不发生ATN.正常血管内皮尚能释放舒张因子，协同调节血流量以维持血循环，对肾脏则有增加血流量、降低入球与出球小动脉阻力的作用。ATN早期血管内皮舒张因子的释放即有障碍，缺血再灌注后氧自由基增多亦影响舒张因子的释放。在此情况下对肾血流动力学改变可能较为突出。目前认为内皮细胞收缩与舒张因子调节失衡可能对某些类型ATN的发生和发展起重要作用。

　　5.肾髓质瘀血

　　在缺血型ATN模型中尚观察到肾髓质外区和皮质内区受损最为明显，且肾髓质瘀血程度与ATN损害程度明显相关。医学|教育网搜集整理髓质瘀血缺氧首先影响袢升支粗段肾小管细胞血供，由于袢升支粗段是一高耗能区，对缺氧异常敏感，缺氧的小管细胞对主动重吸收氯化钠能力降低。袢升支粗段损伤可使T-H糖蛋白易在粗段中沉积，引起远端小管腔阻塞及管腔液外溢。故认为缺血性ATN时髓质瘀血也是重要发病因素。

　　（二）肾缺血-丙灌注细胞损伤机理

　　肾组织在急性缺血、缺氧后恢复血供，如休克纠正后、大出血输血后、体外循环或心脏复苏恢复后、移植肾血循环恢复后，产生大量氧自由基。缺氧时能量分解多于合成，三磷酸腺苷分解产物次黄嘌呤聚集，在黄嘌呤氧化酶作用下产生大量黄嘌呤，继而氧自由基产生增多。肾组织细胞膜富含脂类物质，如多价不饱和脂肪酸，后者与自由基有高度亲和作用，产生多种脂质过氧化物。后者可使细胞膜上多价不饱和脂肪酸与蛋白质比例失调，致使细胞膜上多价不饱和脂肪酸与蛋白质比例失调，致使细胞膜液体流动性和通透性发生改变，从而使功能障碍，各种酶活性降低，毛细血管通透性明显增加，渗出增多导致细胞和间质水肿等。自由基等损伤细胞膜又使大量细胞外钙离子进入细胞内，使细胞内钙离子增多，细胞死亡。此外，肾缺血时皮质线粒体功能明显降低，也使三磷酸腺苷合成减少，使细胞膜上依赖三磷酸腺苷能量的离子转运功能降低，细胞内钙离子聚积，后者又刺激线粒体对钙离子的摄取增加，线粒体内钙含量过高而导致细胞死亡。用钙离子拮抗剂可预防细胞内钙浓度增加，从而预防ATN的发生。

　　（三）急性肾小管损害学说

　　严重挤压伤和急性毒物中毒，如氯化汞、砷等引起的ATN病理变化中以肾小管细胞脱落、坏死等急性损害及肾间质水肿等为主要改变，而肾小球和肾血管改变相对较轻或缺如，说明ATN主要发病机理是由于肾小管原发性损害引起GFR降低或停止。1975年Thurar等认为ATN时GFR下降是由于肾小管急性损害引起小管-小球反馈机理所致。近几年不少学者又提出肾小管上皮细胞粘附因子和多肽生长因子在ATN发生、发展和肾小管修复中的重要作用。

　　1.肾小管阻塞学说

　　毒素等可直接损害肾小管上皮细胞，其病变均匀分布，以近端小管为主。坏死的肾小管上皮细胞及脱落上皮细胞和微绒毛碎屑、细胞管型或血红蛋白、肌红蛋白等阻塞肾小管，导致阻塞部近端小管腔内压升高，继使肾小球囊内压力升高，当后者压力与胶体渗透压之和接近或等于肾小球毛细管内压时，遂引起肾小球滤过停止。实验证明肾缺血或肾毒性引起亚致死性肾小管损伤中，主要表现为近端小管刷状缘脱落、细胞肿胀和空泡变性等。肾小管上皮细胞（TEC）从基膜上脱落，使肾小管基膜上出现缺损/剥脱区。但脱落的TEC多数形态完整并有存活能力。同样有兔缺血性和中毒性肾损害模型中，尿液中TEC数也明显增多。说明ATN时TEC会发生脱落，且有相当数量的TEC并未死亡。研究表明TEC从基膜上脱落，是由于肾小管细胞粘附力发生改变。已知肾小管上皮细胞粘附分子家族中以整合素对ATN的发生影响最大。整合素能介导细胞与细胞和细胞与基质的粘附，并维持肾小管结构的完整性。在TEC损伤中细胞粘附性的变化表现在：①细胞骨架的改变，尤其是肌动蛋白微丝成份对TEC与细胞、细胞与基质间的粘附具有重要作用，在肾小管上皮损伤时，细胞骨架成份发生改变，导致TEC从基膜上脱落。②整合素的变化，缺血再灌注损伤可引起明显的整合素重分布异常，特别在小管结构未受损伤区域，小管上皮失去整合素的极性分布，提示再灌注可引起细胞粘附性改变，整合素在损伤细胞表面的过度表达可能增高小管腔中细胞与细胞的粘附，促进阻塞小管腔的细胞团块形成。③基质蛋白的变化，1991年Lin和Walker报告实验动物钳夹肾蒂后30～40分钟，免疫荧光半定量分析可见层粘蛋白有一度性降低，缺血性损伤后3～4天皮质和皮髓质交界处层粘蛋白增加，胶粘蛋白（tenasein）和纤维连接蛋白在缺血后1～2天开始增加，第5天达高峰，Ⅳ型胶原染色无变化。这些研究表明缺血性损伤早期有基质成分的明显改变，这些改变会影响TEC的粘附性，可能与TEC的脱落和损伤后的修复有关。总之，对TEC粘附机制以及疾病状态下TEC粘附性改变的研究目前尚处于初级阶段，一旦这些作用过程被阐明，必将对ATN发病机理的研究发生重大影响。对上皮细胞脱落机制的理解有助于从根本上探寻防止脱落和增强修复的方法，维护上皮系统功能的完整性，减轻病理损伤。

　　2.返漏学说

　　指肾小管上皮损伤后坏死、脱落，肾小管壁出现缺损和剥脱区，小管管腔可与肾间质直接相通，致使小管腔中原尿液返流扩散到肾间质，引起肾间质水肿，压迫肾单位，加重肾缺血，使GFR更降低。但Donohoe等在实验性ATN中观察到仅在严重肾小管坏死时才遇到肾小管原液有反漏现象。其他实验也证明肾血流量与GFR下降可先于肾小管液回漏，说明后者不是ATN起病始动因素。但ATN时肾间质水肿程度严重是疾病发展一个重要因素。

　　3.管-球反馈机制

　　缺血、肾毒性等因素引起急性肾小管损伤，致使该段肾小管重吸收钠、氯等明显减少，管腔内钠、氯浓度增加，经远端小管时致密斑感应使入球小动脉分泌肾素增多，继之血管紧张素Ⅰ、Ⅱ增加，使入球小动脉和肾血管收缩，肾血管阻力增加，GFR明显下降。此外，肾小管血供明显减少，使肾内前列腺环素释放到皮质内减少，肾血流量与GFR更进一步降低。

　　4.弥散性血管内凝血（DIC）

　　败血症、严重感染、流行性出血热、休克、产后出血、胰腺炎和烧伤等原因引起ATN，常有弥漫性微血管损害。血小板和纤维蛋白沉积在损伤的肾血管内膜，引起血管阻塞或血流不畅，医学|教育网搜集整理红细胞流经受损的血管时易发生变形、破碎、溶解，导致微血管内溶血，血小板凝集性增加和血管痉挛收缩尚可能因肾缺血时前列腺环素减少有关。上述各种病因常易激活凝血途径并抑制纤维蛋白溶解，造成微血管血栓形成。一般认为DIC是一种危重情况。它可作为ATN的成因，但也可在ATN病程进展中出现，可造成或加重双侧肾皮质坏死。在无并发症的ATN中罕见DIC发生，因此DIC不能作为ATN的普遍发病机理。

　　80年代起ATN的发病机理研究取得丰硕进展，但迄今尚难以一个学说来解释ATN全部现象，可能不同病因、不同的肾小管病理损害类型，可能有其共同的始动机制和持续发展因素，且各学说之间是相互联系的和交错发生的。目前对ATN发病机理的各环节的深入认识和了解，对早期防治有积极的指导意义。