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肾上腺素能激动剂的构效关系:
肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效,药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应。此类药物的构效关系简述如下:
1.具苯乙胺基本结构,任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。
2.苯乙胺类侧链氨基的β位有羟基取代,有一个手性碳原子(多巴胺除外),存在旋光异构体,以R-构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。
3.苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强α、β活性,但是此类药物口服后,3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活,因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变为3,5-二羟基(例如特布他林),或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效。
4.侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系。在一定范围内,N-取代基越大,例如为异丙基或叔丁基时,对β受体的亲和力越强。例如异丙肾上腺素、克仑特罗等,临床主要用于支气管哮喘。
5.侧链氨基α位碳原子上引入甲基,医`学教育网搜集整理为苯异丙胺类,由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用,使药物作用时间延长。