细胞凋亡的机制介绍：

细胞凋亡的机制

（一）氧化损伤：氧自由基的损伤。各种氧化剂（H2O2等）可直接诱导凋亡，抑制SOD的活性也可导致凋亡。

机制：1、氧自由基激活P53基因；2、活化多聚ADP核糖转移酶；3、攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，直接造成细胞膜的损伤；4、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；5、引起细胞膜结构破坏，使Ca2+通透性增加；6、活化核转录因子NF-κB，AP-1等，加速细胞凋亡相关基因的表达。

（二）钙稳态失衡

机制：1、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；2、激活谷氨酰胺转移酶，利于凋亡小体形成；3、激活核转录因子；4、Ca2+在ATP配合下暴露核小体之间的酶切位点，有助于DNA内切酶切割DNA.

（三）线粒体损伤：

机制：线粒体内、外膜之间的通透性转换孔（PTP）在凋亡诱导因素作用下由正常情况下的关闭状态转为开放，使细胞凋亡的启动因子从线粒体逸出。

凋亡与疾病

（一）细胞凋亡不足：肿瘤、自身免疫病。

（二）凋亡过度：

1、心血管疾病

心肌缺血与缺血-再灌注损伤：此类细胞凋亡的特点—缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主；梗死灶的中央以细胞坏死为主，周边部分以细胞凋亡为主；轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血通常发生坏死；缺血-再灌注损伤时发生的凋亡比同时间的单纯缺血更严重；急性、严重的心肌缺血以心肌坏死为主，慢性、轻度的以凋亡为主。

心力衰竭：此过程中，氧化应激、压力或容量负荷过重、神经内分泌失调、细胞因子、缺血、缺氧都可诱导心肌细胞凋亡。

2、神经元退行性疾病

阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病，多发性硬化症等。AD造成神经元丧失的主要机制是细胞凋亡—与Ca2+内流增加，激活与β-淀粉样蛋白合成增加有关的基因，神经元内β-淀粉样蛋白合成增加，从而导致神经元凋亡。

3、病毒感染：HIV感染导致CD4+淋巴细胞发生凋亡的因素：

（1）gp120与CD4+受体分子结合触发CD4+淋巴细胞凋亡。

（2）合胞体形成：受HIV感染的大部分CD4+淋巴细胞逐步融合形成合胞体，在这个过程中或之后即可发生凋亡

（3）Fas基因表达上调：使CD4+淋巴细胞对Fas介导的凋亡敏感性提高。

（4）T细胞激活：HIV感染引起CD4+淋巴细胞处于被激活状态，但与正常情况不同的是，CD4+淋巴细胞不但不发生增殖，反而发生凋亡。因为所处环境中生长因子的不足所致。

（5）细胞因子：TNF可通过与TNF受体-1结合而启动死亡程序，也可刺激CD4+淋巴细胞产生大量氧自由基，通过氧化应激触发凋亡。

（6）tat蛋白：HIV感染的细胞产生，可自由透过细胞膜。进入CD4+淋巴细胞，诱导细胞产生氧自由基，增强Fas抗原表达而提高细胞对凋亡的敏感性。

（7）HIV慢性感染阶段：受感染的CD4+淋巴细胞可作为效应细胞，未受感染的CD4+淋巴细胞可作为其靶细胞而被诱导发生凋亡。（这是慢性HIV感染时CD4+淋巴细胞减少的主要原因）。

（三）细胞凋亡不足与过度并存

动脉粥样硬化即属于此种情况，对内皮细胞而言是凋亡过度，对平滑肌细胞而言则是凋亡不足。

细胞凋亡在疾病防治中的意义

1、利用凋亡相关因素

外源性TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡的机制：抑制Bcl-2抗凋亡作用；激活ICE——促进凋亡细胞的解体；引发氧化应激，增强P53的促凋亡作用。

2、干预凋亡信号转导：

阿霉素刺激肿瘤细胞在其细胞膜上表达Fas/FasL，导致肿瘤细胞间相互作用、交联、引起凋亡。SPP具有转递增殖信号拮抗凋亡的作用。

3、调节凋亡相关基因：野生型P53突变后其诱导肿瘤细胞凋亡的效应减弱。

4、控制凋亡相关的酶：凋亡执行阶段核酸内切酶和Caspases发挥关键性作用，抑制其活性，可阻止细胞凋亡。另外提升细胞内Ca2+水平可加速凋亡。

5、防止线粒体跨膜电位的下降。