不同的HIV-1亚型在编码包膜蛋白的env基因的高度变异致使其包膜蛋白氨基酸序列改变，从而导致病毒对免疫攻击的敏感性改变使其能逃脱免疫系统的监视。Henderson等人根据对百余种不同株型的HIV-1gp120的一级结构的分析发现，它的V3环36个氨基酸残基中，只有在环基底部的2个半胱氨酸的残基及附近的氨基酸残基和顶部的GPG保持不变，其它部分则变异很大。有研究表明不同地区分离得到HIV-1毒株间的gp160蛋白氨基酸序列有20%以上的变异率，不同亚型遗传及血清学上反应存在明显差异。1995年泰国发现2名HIV-1B亚型与E亚型合并感染者医|学教育网搜集整理，这一发现提示，一种HIV毒株激发机体产生的抗病毒免疫不能保护机体免受其它毒株侵袭，事实上，基于B亚型的侯选疫苗的人体实验也发现其产生的抗血清很少能对其它亚型的HIV毒株有中和作用，细胞免疫方面的研究结果也表明，细胞毒性T淋巴细胞反应也具有型特异性，因此，尽管有些证据表明存在亚型间的交叉中和抗体决定簇和交叉的细胞毒性T淋巴细胞反应，但现有的任何候选疫苗是否能在接种者体内诱发这些交叉中和抗体的产生都还未得到肯定的证实，因此，用针对单一毒株或亚型的HIV疫苗期望能用于预防其它各种亚型的HIV-1感染是不现实的。